何为基因毒性杂质

　　基因毒性杂质（或遗传毒性杂质，GenotoxicImpurity，GTI）指的是化合物本身直接或间接损害细胞DNA，造成基因突变或体内诱变，具备致癌很有可能或是倾向。不确定性基因毒性的杂质（PotentialGenotoxicImpurity，PGI）从结构上看类似基因毒性杂质，有警示性，但没有经过实验证明的黄曲霉素类、亚硝胺化合物、甲基磺酸酯等化合物均为比较常见的基因毒性杂质，很多化疗药物也具备一定的基因毒性，它们的不良反应是由化疗药物对正常细胞的基因毒性所致，如顺铂、卡铂、氟尿嘧啶等。

　　为什么要重点研究基因毒性杂质

　　基因毒性物质特征是在很低浓度时即可造成人体遗传物质的损害，从而导致基因突变并很有可能促使肿瘤发生。因其毒性较强，对使用药物的安全性造成了很强的威胁，近些年也愈来愈多的出现由于在已上市药品中发现痕量的基因毒性杂质残余而发生大范围的医疗事故，被FDA强行召回的案例，给制药厂造成了极大的经济损失。比如某知名国际制药巨头在欧洲市场推出的HIV蛋白酶抑制剂维拉赛特锭（Viracept，mesylate)，2007年7月，EMA暂停了它在欧洲的全部市场活动，由于在其产品中发现甲基磺酸乙酯超标，甲基磺酸乙酯是一种经典的基因毒性杂质，该公司为此付出了极大的代价，先內部调查残余超标的原因，因在仪器设备清理时乙醇未被彻底清除而残余下来，与甲基磺酸反应形成甲基磺酸乙酯。在被规定解决污染问题后还被规定做毒性研究，以更好的评诂对患者的风险。与此同时有多达25000名患者暴露于这个已知的遗传毒性。一直到解决了这全部问题后EMA才恢复了它在欧洲的市场授权。

　　近些年各个国家的法规机构如ICH、FDA、EMA等都对基因毒性杂质有了更清晰的规定，愈来愈多的药企在新药研发过程中就重点关注基因毒性杂质的控制和检测。

　　有哪些化合物是基因毒性杂质

　　杂质的结构各种各样，相对于绝大多数的杂质而言，通常没有充足的毒性或致癌研究数据，以至于难以对其进行归类。在缺少安全性数据支持的情况下，这些法规和指导原则采用“警示结构”作为区分普通杂质和基因毒性杂质的标志。相对于含有警示结构的杂质，理应进行（Q）SAR预测和体内外遗传毒性和致癌性研究，或是将杂质水平控制在毒理学关注阈（TTC）之下。

　　现阶段，一般来说将致癌物分成两大类：一类是遗传毒性致癌物，通过化学键合直接破坏遗传物质造成致癌性，大多数的化学致癌物具有遗传毒性；第二类是非遗传毒性致癌物，通常不与发生化学键合作用，不对产生直接破坏，而是通过遗传物质外的间接机制引起致癌作用（如促进细胞过度增殖等）。

　　将多个文献中的警示结构汇总于（见原文PDF）。关于基因杂质警示结果的具体详细信息另外可参考欧盟发布的警示结构《Development of structure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents》。或进入The Carcinogenic Potency Database(CPDB)，里面有1547种致癌物质的列表，结构式，CAS号，作用部位，TTC值等一系列信息。应当注意，含有警示结构并不意味着该杂质一定具有遗传毒性，而确认有遗传毒性的物质也不一定会产生致癌作用。杂质的理化性质和其他结构特点（如相对分子质量、亲水性、分子对称性/空间位阻、反应活性以及生物代谢速率等）会对其毒性产生抑制或调节作用。警示结构的重要性在于它提示了可能存在的遗传毒性和致癌性，化合物定制合成为进一步的杂质安全性评价和控制策略的选择指明方向。