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药物临床前毒理试验研究

来源:英格尔医药 发布时间:2019-10-12

  药物研发是一个具有不确定性、高风险同时也是高回报的一个行业。企业为尽快研发上市,一般采用具有明确成药性的分子来节省时间和成本。在药物研发中,发现影响ADME(吸收、分布、代谢和排泄)的各项因素中,毒性问题占比以往增加了2倍多,毒理测试和研究引起药物研发者的重视。


  药物毒理实验需在GLP实验室实施


  国家总局《药品注册现场核查管理规定》中,对药物注册进行了规定,按注册要求需在GLP实验室实施的试验,应满足国家GLP的相关规范要求;数据可靠性应符合国家有关数据可靠性的相关规范要求。


  企业在进行临床前的毒理实验时要求,临床前安全性评价(毒理)试验应在取得国家食品药品监督管理局认证通过并取得GLP资质的实验室进行。且被核查企业按照操作规程和实验方案进行实验研究,应具有与该实验研究相关的SOP。


  我国重视度最高的是儿科用药,因儿童各器官发育存在差异,导致身体发育不全,就要求儿科用药设计时需要考虑药物对人体内发生反应的对应点,也对毒理实验的要求更高。


  药物临床前毒理试验注意问题


  药物临床前的毒理实验主要目的是预估一期临床实验安全的起始剂量,过高或过低都可能会引起实验问题,造成延缓新药临床试验的时间、成本浪费。因此,了解人和动物种属之间相关的胜利学、生化和药代动力学的差异,对选择最合适的用于起始剂量的动物是药物研发的关键一步。


  临床前的毒理试验研究中,对HREG抑制活性、药物-药物相互作用、肝毒性等方面需给予特别关注。近年来,有大量药物由于引发急性心脏病被撤市,多数病人的心电图显示出延长的QT间歇期,这一现象被认为是引发猝死的主要原因,而HREG基因(KCNH2)编码的Kv11.1钾离子通道的阻滞是药物诱导的QT间歇期延长的成因。另外,药物诱导的肝毒性在急性肝损伤中占比超过50%,造成极高的发病率和致死率。


  另外,临床前的原料药开发中,由于对产品质量属性要求不明确,选择的质量标准和开发工艺较低对药品的成药性产生影响。而在此阶段,一方面可在同样纯度要求的前提下,毒理批的产品要尽可能包含工艺和关键原料中的多个杂质,通过掺杂质的方式实现。另一方面就是要收集完备的信息,如产品属性、产品质量控制及工艺中的突出问题,为下一阶段的研究做准备。


  随着国家对药品监管和新药开发的政策不断出台,为保障有价值的药品加快上市,药物毒理学研究对药品安全具有重要意义。


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