1991年，Ashby等研究了300余种化合物对DNA活性的影响，首次提出了基因毒性的概念[1]，将基因毒性杂质（genotoxic impurity，GTI）定义为：“经过适当遗传毒性实验（如细菌基因突变试验，Ames实验）证实具有遗传毒性的杂质”。Ashby等进一步总结出了一些易致癌化学物质的结构单元，并提出了著名的具有18种警示结构的“超级致癌物”。

　　2000年，欧洲药品监管机构（EMEA，现EMA）开始关注基因毒性杂质，PharmEuropa发表的文章中[2]，要求关注磺酸类药物成盐时在乙醇溶液中生成磺酸酯类的潜在风险。

　　2002年，EMEA的专利药物委员会（Committee for Proprietary Medicinal Products，CPMP；现人用药物委员会Committee for Human Medicinal Products，CHMP）发布关于基因毒性杂质的意见书[3]。该意见书按照杂质是否存在有证据的阈值而将基因毒性杂质进行分类：①有足够的研究证据支持其阈值的杂质，建议参照ICH Q3C中二类溶剂的方法进行控制；②无充分阈值研究证据的杂质，采用“最低技术可行”（as low as technically feasible，ALATF）的原则进行控制。

　　基因毒性杂质也称为遗传毒性杂质（Genotoxic Impurities，GTIs），系指能引起遗传毒性的杂质，主要来源于原料药的生产过程，如：起始原料、反应物、催化剂、试剂、溶剂、中间体、副产物、降解产物等，包括致突变性杂质和其它类型的无致突变性杂质。

　　致突变性杂质（Mutagenic Impurities）在较低水平时也可能直接引起DNA的损伤，导致DNA突变（如：DNA的碱基置换、基因编码区移码突变、三核苷酸重复、DNA重排等），从而可能引发癌症。如：多环芳烃、黄曲霉毒素等可与DNA形成大加合物，阻断DNA受损部位的复制转录或导致DNA移码突变；亚硝基化合物可与DNA形成小加合物，导致DNA碱基错配等。非致突变性杂质在其杂质限度水平的剂量下，通常可忽略其致癌风险。

　　N-亚硝胺类是ICHM7(R1)“关注队列”中的物质，是被高度关注的基因毒性杂质，是亚硝基（-NO）上的氮原子与氨基的氮原子连接而形成的化合物（氨基通常被取代）。包括：N-亚硝基二甲胺（NDMA）、N-亚硝基二乙胺（NDEA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）、N-亚硝基甲基乙基胺、N-亚硝基二丙胺、N-亚硝基吗啉、N-亚硝基哌啶、N-亚硝基吡咯等。

　　其中，NDMA和NDEA被WHO列为2A类致癌物。N-亚硝胺类可能通过亚硝化机理生成，在一定条件下，胺类化合物可与亚硝酸钠（NaNO2）或其他亚硝化试剂反应产生亚硝胺类杂质。药物生产过程中，如果使用了亚硝化试剂（如：亚硝酸盐、亚硝酸酯、亚硝酸、叠氮钠等），同时以含氨基基团的物质为反应原料、中间体或溶剂（如：N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮）时，就有可能生成N-亚硝胺类杂质。

　　根据基因毒性杂质的形成机理，如果药物在制备中使用了具有基因毒性的物料与试剂，或是在特定条件下，物料之间或物料与试剂之间可能发生化学反应而形成含基因毒性警示结构的杂质时，均应关注相关品种中引入基因毒性杂质的风险。