单抗类药物已经成为生物药不可忽视的亮点，2018年全球TOP10的药企中，罗氏/强生将单抗产品作为企业研发的核心领域。国内创新药研发虽相对进展缓慢，但是头部药企也在积极布局单抗类药物。

　　单抗类药物发展

　　单抗即单克隆抗体，其发展经历了四个阶段：鼠源性单克隆抗体、嵌合性单克隆抗体、人源化单克隆抗体和全人源单克隆抗体。

　　1975年，Kohler和Milstein首先建立了杂交瘤技术，使大量制备均一的鼠源单克隆抗体成为可能。该技术通过体外持续培养骨髓瘤细胞，融合可分泌抗体的B淋巴细胞，再次经黄嘌呤氨基蝶呤胸苷筛选及克隆化得到大量单克隆细胞株。这一技术也为治疗性单克隆抗体的发展奠定了基础。

　　1986年，第一个单抗产品经美国FDA批准上市，但是第一个抗移植后免疫排斥反应的鼠源单克隆抗体来源于鼠源淋巴细胞杂交瘤的抗体被人的免疫系统识别，会引起严重的人抗鼠抗体反应。

　　随着DNA技术的进步和噬菌体展示文库技术和转基因小鼠技术的发展，使全人源单抗的产生成为可能，2002年第一个全人源抗体阿达木单抗上市。也预示着单抗药物的发展即将迎来高峰期。

　　成功的单抗药物具有哪些特征？

　　目前，单抗药物治疗领域主要为抗肿瘤和自身免疫疾病，未来发展方向可能涉及抗体偶联药物、小型化抗体、双特异性抗体等领域。国外生物技术GEN网站列出最成功单抗药物所共有的9大特征：

　　1、最佳的抗原亲和力

　　抗原与抗体可变区的匹配度是抗原结合成功的关键，亲和力增加，肿瘤穿透性就会降低，诱导抗体可变片段内的互补性决定区域（CDR）的不稳定热点的突变，直到达到最佳亲和力。

　　2、高特异性

　　特异性是指抗体仅结合目标抗原的一个表位。这可限制交叉反应的风险和副作用，并提高药物效力的产生。

　　3、靶标的易可及性

　　充分接近靶点是抗体治疗成功的必要步骤。由于抗体的聚集是影响其效力的主要降级途径之一，因此为了防止这种现象，一些抗体在其可变区产生特定氨基酸的突变。

　　4、最佳的功能性

　　抗体可以被设计成具有额外的功能，使其更有效。比如，使用日益增加的抗体-药物偶联物（ADC）。

　　5、有限的毒性或副作用

　　某些抗体的副作用或者有毒成为使用障碍。随着遗传学的进步，转基因动物的出现甚至允许在动物宿主内（主要是小鼠）形成全人抗体，将明显减少由免疫原性引起的潜在副作用。

　　6、高生产率

　　治疗性抗体的主要劣势之一是其价格。一些治疗单抗开发项目甚至因为生产率低而被中止，这意味着企业难以承受生产成本。

　　7、高血清半衰期

　　具有高血清半衰期的抗体药物，可降低注射的次数，而且这一特性在治疗成本方面也具有重大影响。

　　8、简单、成本-效益和高效的给药途径

　　单抗药物的递送方式营销治疗效果和成本，目前常用的静脉输注成本往往比较昂贵在便利性和靶标可及性上可能存在缺点。

　　9、开辟新治疗领域

　　完美的治疗性抗体是带来医学或诊断领域重大进步的重要新分子。

　　单抗药物的发展迅速且市场前景广阔，2018年全球药物销售额前10中，有6个是单抗类药物，其中修美乐销售额高达到199亿美元。单抗药物在全球生物制药中所占市场份额从2000年的10%增长至当前的约50%，成为现代生物制药行业中占比最大、增长最快的细分子行业。

　　最近几年，随着生物工程技术的进步，单抗药物研发越来越成为关注点，为高特异性、定制化和高效治疗性抗体的产生开辟新的途径。