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药品中元素杂质分析方法验证

来源:英格尔医药 发布时间:2020-05-28

  对政策法规指定的24种元素杂质,在安全风险评估(RiskAssessment)过程中,不仅可以通过文献查询、供应商调查等非实验手段来确认的低风险金属元素杂质之外,也可以通过一定数量的筛查试验,来评估其他相关元素杂质的潜在浓度水平。


  安全监管机构的行业手册指出,依据具体的试验目的(筛查试验/常规实验),全部的试验开展前,都需要先进行合理恰当的方法验证。


  下面就制药厂实验室典型的元素杂质分析方法验证流程,及其与常见的HPLC方法验证的区别,分成几部分为大家进行介绍。


药品中元素杂质分析方法验证

  第一步:确认要验证的元素


  在全部验证工作开始前,第一步要明确需要测试的元素杂质。对于不同的给药途径,政策法规规定了对应的必须要评估的元素。其中1类,2A类的7种元素,是对全部产品都适用的。对其他非强制/未主动添加的元素,制药厂可以依据其潜在的风险来决定是否要包括在方法验证中。


  对这个问题,并没有一致的答案。筛查全部的24种元素,很可能会带来额外的工作量和成本,但在政策法规执行的早期也不失为一种稳妥的办法。


  第二步:前处理方法


  明确了要分析的金属元素之后,就要确认方法验证中最重要的部分-样品前处理。好的方法验证,从前处理开始。


  与<ICHQ3D>指导原则不同,USP<233>对适用的四种前处理方法做出了明确的规定。需要强调的是,绝大多数的验证数据偏差和后续方法开发的挑战,都来自前处理的环节。


  虽然每种方法都有自己的特点和适合的样品类型,总体来说直接溶解法在操作的简易性与安全性,结果的稳定性上都具有一定的优势,也是可以尝试的步骤。


  比如对有些易于直接溶解于有机溶剂(比如异丙醇,二甲亚砜等等)中的医药中间体来说,由于避免了高温高压的反应过程,很多反应性,挥发性强的金属杂质都能获得不错的回收,可以为后期的方法验证及其最终的QC测试节约大量的工作量。


  对不能直接溶解的化合物,也可以选择间接溶解法。其中密闭容器微波消解法是最主流的选择,涉及的方法参数组合也比直接溶解要复杂些。


药品中元素杂质分析方法验证

  酸的选择


  一般来说,浓/稀硝酸(14M,7M或者2M)可以作为尝试的起点。作为补充,适量的双氧水也可以提供额外的氧化性,而不会产生干扰测试的离子。当然也有很多硝酸无法消解的样品,比如抗抑郁药物卡马西平,盐酸阿米替林,盐酸丙咪嗪,就会在微波消解的条件下和硝酸反应生成极稳定的产物。这时,您可以尝试使用王水或者反王水的组合。


  当然,如果选择验证全部24种元素的话,适当比例的盐酸,可以在高温消解的同时,稳定诸如汞(Hg)和铂族元素(PGEs)等元素。对于某些特殊样品,完全溶解可能会需要适量的氢氟酸(需要特殊的硬件),而传统的湿法消化中采用的高氯酸与硫酸,则很少在密闭消解和ICPMS平台上采用。


  样品量


  尽量小,除了原料成本的考虑之外(有些API确实很贵哦),操作安全是很重要的因素。浓酸氧化消解有机物的过程会瞬间产生大量的热量和气体,尽量选择小样品量对于样品溶解和总体操作安全性会有很大帮助。


  当然样品量减小,会导致加标量和实际进样浓度成比例的减小。这将对耗材(水/高纯酸)的纯度和仪器背景干扰的控制,提出更高的要求。


  第三步:预实验


  在摸索出完全溶解样品的方法之后,简单的预实验可以帮助实验室确认消解溶液的稳定性,仪器参数的设置准确度和精密度的大致范围。为最终的完整方法验证做好准备。


  第四步:完整方法验证


  经过之前预实验步骤,方法参数都已经确认,最后的方法验证反而会是最直接的环节。


  最后需要强调的是,元素杂质实验的系统适应性要求与传统的液相方法是有区别的,其中:


  1.系统适应性可以通过日常的调谐(daily tune)来实现;


  2.质量分辨率(mass resolution)可以通过每月一次的质量调谐来实现;


  3.对于痕量金属分析来说,“重复5-6次进样,RSD保持在NMT 2%”是很难实现的;


  4.ICPMS的线性范围非常大,常规定量分析一般做0.5J与2J即可,不用做5个标准点。


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