对目前申报资料的分析，分别从处方设计、工艺开发、质量研究、包装材料/容器以及稳定性等方面阐述了供雾化器用的液体制剂(溶液型)仿制药药学研发需关注的问题。

　　吸入制剂系指原料药物溶解或分散于合适介质中，以蒸气或气溶胶形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂，独特的作用机制使其在相关治疗领域受到越来越高的关注和需求。国内外已在相关药典通则中对于吸入制剂进行了详细阐述并发表了多篇吸入制剂研发的指导性文件。《中华人民共和国药典》2015年版通则0111吸入制剂中定义了“供雾化器用的液体制剂”，即通过连续或定量雾化器产生供吸入用气溶胶的溶液、混悬液和乳液。供雾化器用的液体制剂使用依从性较好，其被动吸入特性与其他主动吸入制剂相比较，使用难度较低，患者依从度较好，更适合于儿童和老年人。此类品种的生产过程与部分注射剂/滴眼液生产工艺类似，属于常规的无菌生产工艺。近年来，此类仿制药的申报量有一定幅度的增长。

　　1处方设计

　　吸入溶液需与原研药品处方(Q1/Q2)保持基本一致。由于仿制品选用的原辅料来源、用量和内在质量与原研药品可能存在一定差异，从而影响产品质量，仍需提供处方筛选的相关研究资料。原辅料来源的详细信息及内控标准对评价吸入溶液的质量具有重要意义。按照原辅料关联审评的思路和风险控制考虑，需对原料药和辅料按照最新国内外药典严格质量控制。对于关键的功能性辅料，需对其制剂相关特性可能带来的风险进行评估，对内控标准中的关键项(可能为非药典检查项)进行考察。

　　需提供自制品与原研药品的理化性质及质量特性对比研究结果，重点关注制剂主药含量、pH值、杂质谱(包含光学异构体)、黏度、渗透压摩尔浓度、装量、表面张力、递送速率和递送总量微细粒子剂量(采用不同品牌的雾化器和雾化杯，推荐使用NGI装置)等质量特性。

　　2生产工艺开发

　　《中华人民共和国药典》2015年版通则0111吸入制规定供雾化器用的液体制剂按照无菌检查法检查需符合规定。吸入溶液作为无菌制剂，可参考相关的灭菌/无菌工艺验证指导原则确定本品的生产工艺。需提供详细的工艺研究资料，特别是工艺筛选资料，提供无菌工艺步骤详细的无菌验证资料。吸入溶液为无菌制剂，生产工艺选择与使用的包装材料/容器密切相关。对于原研药品采用低密度聚乙烯包材的产品一般采用过滤除菌方式。对于原研药品采用玻璃安瓿的产品，如可耐受终端灭菌，推荐使用与原研药品一致的灭菌工艺(如终端灭菌)。

　　3包装材料/容器

　　吸入制剂为高风险级别制剂，各国已颁布多项相关指导原则。尽管《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》中未对供雾化器用的液体制剂(溶液型)进行相关要求，但明确吸入气雾剂、吸入喷雾剂和吸入粉雾剂的风险程度均为最高。作为直接进入肺部起效的药品，供雾化器用的液体制剂(溶液型)的风险级别也应为最高。

　　目前的原研吸入溶液，除部分品种外，一般均采用吹灌封方法生产的低密度聚乙烯(LDPE)瓶+外层隔水性材料组成的单剂量半渗透性容器包装系统。LDPE瓶粒料纯净、添加物少、加工性好，后期的开瓶也较为容易，其缺点是其半渗透性的特性使得其具有较高的失水率。因此，需增加次级包装以保证本品的失水率符合要求。

　　需根据相关指导原则提供本品直接接触药物的包装材料的包材相容性试验数据。需关注本品的标签(含黏合剂)和油墨、外包材中的挥发性物质等是否可能通过渗透作用对药品产生安全性风险。

　　包材质量标准可参考LDPE滴眼剂瓶和LDPE注射液包材，同时鉴于ICH Q3D中对吸入制剂的部分元素要求严于注射剂，包材标准需兼顾ICH Q3D的相关要求。

　　4质量研究和质量标准

　　吸入溶液的质量标准通常包括性状、鉴别、pH值、渗透压摩尔浓度、有关物质、无菌、装量和含量等项目。产品质量标准可参考多批原研药品检测结果、国内外药典和同活性成分注射液标准等制订。

　　需参考杂质研究指导原则对产品的杂质谱、有关物质检查方法和方法学验证进行要求。吸入溶液作为液体制剂，如主药分子中含有可能发生翻转的手性中心，需在质量研究和稳定性研究中对可能产生的光学异构体降解物研究。

　　参考《中华人民共和国药典》和相关文献，需对递送速率和递送总量、空气动力学微细粒子剂量等考察项进行研究，根据相关研究结果酌情订入质量标准。如产品中含有影响体系黏度的相关辅料，还需对黏度、表面张力等进行研究。

　　5稳定性研究

　　按照《化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则》进行稳定性考察，需针对不同包装材料选择合适的稳定性试验条件。

　　需提供相关研究资料证明本品使用包材的合理性。由于隔水性外包材打开后，产品仅依靠内层包材提供阻隔，故在按照稳定性研究指导原则提供半透性包材的加速稳定性和长期稳定性数据外，还需提供本品在不使用外层包装情况下，在正常使用时间内的失水率数据和光照试验数据，以保证本品在外层包装开启后一定时间内的内容物浓度和纯度符合要求。

　　供雾化器用的液体制剂(溶液型)仍处于发展中，需关注国内外最新研究进展和行业动态，不断完善研发要求。对雾化器与吸入溶液剂配合使用的药械组合问题(及其在说明书中的体现)以及对雾化吸入制剂包材的进一步要求需予以重点关注。