基因毒性杂质是一类可与DNA反应，造成DNA损伤，在很低水平下即可诱发基因突变，并可能致癌的杂质。主要有PGIs（potentially genotoxic impurities潜在基因毒性的杂质）与GIs（genotoxic impurities基因毒性杂质）。

　　基因毒性杂质的控制是药品质量关注的重点！

　　对业界和监管部门是一个巨大的挑战！

　　1、基因毒性杂质的警示结构

　　注：基因毒性的警示结构不只限于以上所列，进一步了解可参见:

　　马磊,马玉楠等.遗传毒性杂质的警示结构.中国新药杂志,2014，23(18):2106~11

　　2、基因毒性杂质的控制

　　ICH发布了关于遗传毒性和致癌性杂质相关的指导原则。

　　1）毒理学关注阈值（TTC）

　　a:未作研究（毒理学方面）的化学物质可接受的摄入水平，基于TTC水平控制下，致癌或其他毒性风险可以忽略。

　　b:原料药及制剂致突变杂质TTC值：1.5μg/日。

　　C:强致癌性物质（cohort of concern）如黄曲霉素类似物、N-亚硝基和烷基-偶氮氧化物除外，这类化合物可接受的限度应显著降低。

　　2）致癌风险控制水平TTC

　　TTC是一个假设性概念，控制肿瘤发生风险水平为1：100000，即十万分之一；

　　基于平均每日1.5μg的摄入水平，且终生（以70年计）暴露；

　　是指累积剂量，摄入总量：1.5μg/day x×70×365 days=38.3 mg。

　　3）原料药及制剂杂质评估

　　①合成工艺杂质：

　　l起始物料、中间体中检出的杂质；（杂质谱分析！）

　　l从起始物料至成品整个路线中可能的反应副产物；（杂质谱分析！）

　　l长路线早期的部分杂质或许可以忽略；（反应步骤！）

　　l基于风险角度提供依据说明工艺路线中哪个节点后的杂质应作致突变性评价；（反应步骤！）

　　l工艺后期步骤使用的起始物料，应对该起始物料最后一步合成涉及的基因毒性杂质进行评估。（反应步骤！）

　　②降解杂质

　　u实际检出杂质：长期稳定性及制剂过程中检出的报告限度以上杂质（ICH Q3A/B）；

　　u潜在杂质：加速试验及光照试验检出的鉴定限以上杂质，长期未确认。

　　基因毒性杂质控制策略

　　Ø方法1：原料药质量标准中控制在可接受限度以下

　　至少连续6批中试或连续3批放大检出低于限度30%以下，可周期性检验。

　　Ø方法2：起始原料或中间体标准或中控过程中控制在可接受限度以下；

　　Ø方法3：起始原料或中间体标准或中控过程中控制在可接受限度以上；

　　明确杂质的去向及清除过程；

　　根据实验室研究，成品残留在可接受限度的30%以下（推荐加标试验）；

　　必要时有中试或商业化批数据支持。

　　Ø方法4：充分理解工艺参数和影响杂质残留因素，有足够信心保证原料药中残留在可接受限度以下，不需检测（不定入任何标准）。

　　理化性质如反应活性，溶解性、挥发性，电离度等分析。