药物-蛋白质相互作用（DPI）是大多数药物发挥治疗作用和产生不良副作用的基础，采用计算方法进行DPI预测有助于药物的发现、表征和重定位等研究。根据是否使用靶标蛋白质的三维（3D）结构，可将DPI预测方法分为基于蛋白质结构的方法和基于相似性的方法，下面将对基于相似性的DPI预测方法进行详述。

　　基于相似性的DPI预测方法概述

　　基于相似性预测DPI的核心在于如何衡量“药物-药物相似性”和“蛋白质-蛋白质相似性”。目前主要使用药物的化学结构、副作用及其蛋白质靶序列对这些相似性进行量化，即预测主要依赖于三种相似性：药物结构相似性（DSS）、药物副作用相似性（DPS）和靶蛋白序列相似性（PSS）。

　　基于相似性的DPI预测一般分三个步骤进行：1）用户根据预测方法的要求提供药物的结构、和/或药物副作用、和/或药物已知靶蛋白的序列；2）计算输入药物的结构和/或副作用与各方法内部数据库中药物的结构和/或副作用之间的相似性；若输入药物的靶蛋白已知，或可从数据库中收集（数据库中包含输入药物），则还计算输入药物的靶标与数据库中所有蛋白靶标之间的相似度；3）将计算得到的相似性进行组合，得出输入药物与数据库中蛋白靶标相互作用的可能性。对三种不同类型的相似性进行组合，是为了得到比单一相似性更高的预测质量。

　　现有的基于相似性的DPI预测方法概览

　　近十几年来，许多基于相似性的DPI预测方法不断发展，这些方法对于促进药理学研究，和对药物治疗机制和副作用的理解至关重要。《Briefings in Bioinformatics》上2019年11月刊发的一篇文章对其中35个高影响力（IF3.5,中位IF值为5，其中4篇IF10）的预测方法进行了比较分析（如下表1所示）。其中，这些方法使用的相似性包括DSS、DPS和PSS 3个层面的相似性，这些相似性可以单独使用（1S模型），也可以组合起来使用（2S和3S模型）。

　　药物结构、药物副作用和蛋白质序列相似性是用于DPI预测的的三种主要类型的相似性度量。此文献通过实证比较分析，评估了不同相似性组合的预测方法的预测性能，以证明不同类型的相似性组合是否有意义（是否能提高预测性能）：与依赖单个或更少相似性的模型相比，具有多个相似性的组合方法提供了更高的预测质量。

　　不仅关注DPI水平的预测性能（包括相互作用DPI和非相互作用DPI；评估真阳率和特异性），也考虑到药物结构、副作用和结合靶蛋白的数量类型差异可能影响预测性能，而开创性地关注了单个药物水平的预测性能。评估结果表明，对于不同的药物应使用不同的相似性组合。

　　此外，还创新性地探究了预测性能对某些内外部特征是否敏感，结果表明，预测性能对较低值的PSS以及多种外在特性具有敏感性。这一全面的敏感性分析将有助于预测质量的校准和针对特定用例的预测模型优化。