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药物合成中的几类遗传毒性杂质

来源:英格尔医药 发布时间:2020-10-16

  在药物开发全过程中,遗传毒性和致癌性杂质的研究和控制是一个尤为重要的工作任务。主要是因为杂质结构的多样性特点,大多数杂质的遗传毒性是沒有实验数据支持的。依托于大量理论研究和实践最后总结出的“警示结构”,相对于杂质的潜在致癌性有一些提醒作用,“警示结构”也担负了连接工艺质控、分析检测、毒理学评估的紧密联系。(关于基因毒性杂质验证内容详见:基因毒性杂质验证介绍)


  所谓的遗传毒性杂质的“警示结构”,指的是杂质结构中的某些特殊基团或亚单位。这一些特殊的结构单元都具有与遗传物质产生化学反应的能力,如果一旦与遗传物质产生反应,则会诱导基因突变或者导致染色体重排/断裂,因而都具有潜在的致癌风险。


  必须要注意的是,有警示结构并不意味着该杂质一些都具有遗传毒性,而确认有遗传毒性的物质也并不一定会产生致癌作用。警示结构的重要程度在于它提醒了可能存在的遗传毒性和致癌性,为更进一步的杂质安全风险评估和控制策略的选择指引方向。


  近年来新药研发的连续不断发展和进步,药物活性成分(API)的结构更为多样性,也随之杂质结构也越来越复杂。Galloway(美国默克研究实验室)2013年分析了13个主要的跨国大型制药企业108个合成线路中的杂质,共汇总了602种警示结构


药物合成中的几类遗传毒性杂质_英格尔医药


  在药物合成线路中,出现频率较高的警示结构(超过60%)包括:烷化剂;芳香胺、胺、酰胺及N-羟胺类化合物;及其芳香硝基衍生物。此外,合成线路常见的还有酰氯(acidchloride)及其衍生物、烷基醛、肼类及亚硼酸(boronicacid);亚硼酸近期被认为是致突变剂,此类物质大多Ames试验呈弱阳性,且很大一部分缺少致癌性信息。


  那么接下来介绍几个都具有“警示结构”的潜在遗传毒性杂质的代表性例子:


  1.磺酸酯类:常作为副产物引入,影响药品的安全性


  2.膦酸酯类:可用作反应物,与醛或酮反应,形成C-C双键


  3.硫酸二甲酯类:作为烷基化试剂使用


  4.卤代烃类:用途非常广泛,常用作烷基化试剂


  5.环氧化物类:反应活性高,可通过亲核加成反应形成C-C键或C-N键


  6.肼类:反应活性较高,可以作为还原剂使用,也可用于小分子杂环的合成


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