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药品研发中原辅料相容性实验

来源:英格尔医药 发布时间:2020-11-24

  在药品设计过程中,辅料的选择至关重要。对于辅料及其在处方中的用量选择,不仅基于它们的功能性,更重要的是要考虑药物与辅料之间的相容性。所谓的不相容性,可以定义为药物与处方中一种或多种辅料发生不良相互作用,从而导致制剂在物理、化学、微生物学或治疗性质方面的改变。因此,辅料相容性的研究主要是用于预测药物在最终剂型中可能潜在的不相容性,同时为申报注册法规文件所需的处方中辅料及其用量的选择提供合理依据。


  辅料相容性的研究通常被认为是很普通并且繁琐的。但是,这些研究恰恰是药物研发过程中非常重要的工作,原因在于:包括处方的选择、药物稳定性的评估,降解产物的鉴定,以及对于相互作用机制的了解,都可以从辅料相容性研究所获得的知识中得到有益指导。如果发现药物稳定性不能尽如人意,就要采取对策以提高其稳定性。因此,在药品开发的后阶段进行系统的,周详计划和执行的相容性研究,可以有效地节省由于稳定性问题而浪费的资源和拖延的时间;同时,如果当药物产品进入后期开发的阶段,辅料相容性的研究对于引起稳定性问题的原因推测也非常有帮助。


  而且随时间的推移,监管的期望对此有了显著的增加。正如一直都在提倡的质量源于设计(QbD)的倡议那样,这种趋势将会一直延续。在进入申请的开发报告中,需要药物与辅料的相容性数据以证明对处方成分选择的正确性。基于辅料对药品和生产工艺的影响,相关法规已经越来越多地关注其关键质量特性(critical quality attributes,CQA)和控制策略。


药品研发中原辅料相容性实验


  药物与辅料之间的化学作用


  在药物制剂中能观察到最普遍的反应为水解作用、脱水作用、同分异构化作用、消除作用、成环作用、氧化作用,光降解作用,以及与处方成分(辅料及其杂质)之间的特殊反应。而影响上述反应的主要因素为:温度、酸碱度(pH值)、固体中的水分、环境中的相对温度、催化剂的存在、光照、氧气、物理形态及药物和辅料的粒度。


  制剂中辅料影响药物稳定性的常见途径为改变制剂中的水分、改变制剂中微环境的pH值、充当了广义酸碱催化剂、直接与药物发生反应或者成为了杂质来源,而这些杂质能够直接与药物反应或在药物降解中充当了催化剂。辅料还会通过离于交换作用、多晶型的转化、低共熔物或固态溶液的形成等方式改变药物的物理化学形态。这些物理或化学状态的改变都会影响药物的化学稳定性。


  辅料相容性研究的主要目的是选择与药物相容的剂型组成。有条不紊地进行实验并提供药物稳定性方面的其它信息,并确定降解产物及其机制。而且,如果发现药物的稳定性不好,应采用一些策略以降低药物的不稳定性。本文提出的方针和原则将有利于在相容性研究中进行合理的实验设计、实施和解释,以加速处方的开发并防止或尽量减少药物开发中的风险。


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