在进行相容性研究中，我们发现经常存在以下问题：

　　1、无限度制定依据或限度制定错误（PDE值错误）

　　限度的制定是实验开发的基础与安全性评价的依据。

　　很多研究人员在撰写这方面资料中缺乏限度制定依据或限度制定错误。

　　因各化合物限度均为微量或极微量，在极微量（一般为ppb级，特殊为PPT级）条件下对大量化合物进行方法学开发对研发人员与技术贮备要求极高，这方面主要存在缺陷表现为：

　　（1）无限度制定依据

　　人为增大浓度，显示不缺项，但实验无意义。

　　（2）限度制定依据错误

　　人为制定高限度；人为制定低限度，有的研发人员将硬脂酸PDE定为1.5μg/day，结论为客户提供的样品不合格，虽然做了但是限度制定的不合理。

　　2、不进行方法学研究或仅象征性的进行方法学研究

　　相对于无限度制定依据和限度制定错误来说，没什么比不研究的策略更方便的了。

　　如果不研究，那所有困难均迎刃而解，我们发现很多研发人员在这方面采用不研究的态度：

　　（1）在资料中大量复制CDE相容性指导原则内容譬如化合物附表，但不进行研究（造成研究的假象，实际为复制粘贴），稍有进步者会象征性加个理论推断云云；

　　（2）象征性挑几个做一下（其理由为“代表性”，很明显，代表性是自己规定的，其目的不言自明），不能体现类似化合物的性质，结果不能保证安全性。

　　以元素分析举一个简单的例子：元素分析中汞、硅、铅、砷等元素的检测是有难度的，聪明的研发人员采用的办法是列一张表，表中涵盖所有要测的元素（譬如25种），然后下面来一句对以上元素中的代表性元素钙、铁进行方法学研究。是如何有代表性的？其他元素一带而过，想靠打擦边球过关。这样做糊弄谁呢？

　　3、方法学验证不符合CP要求，先处理样品再加标，准确度试验无意义

　　做过分析的都知道，方法学必须要有意义，要杜绝假冒方法学验证。

　　供试样品中的待测物必须要同供试样品一起处理，实验人员不可能先把供试品中的杂质取出来，然后处理供试品，再把杂质加进去。

　　对于痕量检测、基质复杂样品检测，前处理是很难的，前处理越难，回收率就越差，方法开发难度就越大。

　　举例：某药物日用量为12g，某杂质的PDE值为50ng，限度可计算为4.1ppb,且该杂质的极性很大，响应较低。常规手段无法检测，可能需要经过固相萃取/提取/冻干/氮吹/衍生等前处理方法，以上的任何处理方法都需要经过非常多的试验来确定最终的方法，对于经验丰富的实验人员可能需要一个月的时间。

　　有些“聪明的”研发人员是这么做的（此手段适用所有的准确度试验与重复性试验）：先把样品处理用二氯甲烷萃取一下，得到萃取溶液，在上机之前在萃取溶液中加上限度浓度的对照品凑成限度浓度，这样准确度就合格了，结果非常漂亮。乍一看，啥步骤都有，仔细一想这个实验有意义吗？

　　4、用质谱的SCAN模式扫描样品，说明无上述化合物，所以不进行研究，理由仿佛充分，但存在以下问题

　　此方法在是2方法上的升级版。

　　（1）色谱条件是否可以准确检出各化合物，灵敏度是否符合要求？

　　（2）供试品溶液的处理方法是否科学有效，可准确检出样品中有的化合物，如果不做准确度试验，如何来说明方法的有效性？

　　（3）NIST或其他数据库的判断是否准确，相似度是否符合要求？

　　（4）SCAN模式噪音大，灵敏度差，如何检测出大部分含有警示结构的化合物？

　　在“二、研究方法”中有详细描述，SCAN模式适用于漏网之鱼，是用定量模式把大鱼都抓住后的一种再弥补手段。如果渔网全是大洞，一个鱼也捉不住，然后说这里没有鱼，岂不是在糊弄鬼。

　　5、提取试验是否有意义，是否参考《浸出物和可提取物手册》进行有效的提取研究

　　提取试验的方法在CDE相应指导原则中有简单的描述，提取试验相当于药学研究中的强制降解试验，需要明确：

　　（1）提取溶液的可接受限度；（2）提取方法；（3）提取后溶液的处理方法。

　　与药学研究的降解试验不同，提取试验需要对其中提取的化合物进行定量与定性研究，并制定可接受限度。

　　考虑到提取试验中各化合物检测的特殊性，譬如GCMS无法进含水高的溶液，无法进无机酸、碱、盐溶液，样品需要进行前处理，那么问题来了：

　　如何提取出酸提取溶液中的待测化合物？如何提取出碱提取溶液中的待测化合物？

　　众所周知，酸提取一般提取的是碱性物质，溶液中一般是以盐的形式存在，而提取溶剂一般为极性小的与水不混溶的有机溶剂，那么盐能直接被提取出来么，所以此处直接提取是不可取的，需进行一定的前处理。