基因毒性杂质危害性大，需要严格控制其在药物中的限度，保障用药安全。基因毒性杂质的检测面临杂质种类多和化学性质活泼等问题，分析方法复杂多样，从而对药物中基因毒性杂质的检测方法提出了很高的要求。

　　影响药品纯度的物质被称为杂质，药品中的杂质一般没有治疗作用，有的会影响药物的稳定性和疗效，甚至导致不良用药事件的发生。

　　药物中杂质来源主要有两方面:

　　①在药物的生产过程中引入。

　　②由储藏或运输过程中受到外界条件的影响，导致药物理化特性发生变化而产生。

　　Ashby等在研究了300多种化合物对DNA活性影响研究的基础上，首次提出了基因毒性的概念。

　　基因毒性杂质(genotoxic impurity，GTI)定义为“经过适当遗传毒性实验模型，如细菌基因突变(Ames)实验，证实具有遗传毒性的杂质”。

　　该类杂质可能从基因突变、染色体畸变、DNA损伤与修复等几个方面同DNA发生直接或间接的相互作用，从而改变DNA结构与构象或引起DNA的损伤，进而影响DNA的功能或改变其遗传特性，最终引起突变、癌变、畸变等遗传毒性。

　　关于药物中基因毒性杂质超标导致药品召回的事件均有报道，各国药品监督管理部门对药物中基因毒性杂质的控制出台了一系列的指导文件，旨在严格控制该类杂质在药物中的限度。

　　基因毒性杂质的来源

　　药物中基因毒性杂质的来源有原料药合成的起始物料、反应中间体、催化剂和试剂等。

　　此外，在药物的合成、制剂生产、储存或运输过程中也会生成基因毒性杂质，所以药物中基因毒性杂质的来源贯穿药品的生产和流通整个过程。

　　本文将药物中基因毒性杂质的来源分为3类:

　　①基因毒性试剂(genotoxic reagents):药物在合成过程中使用的原料、反应试剂或催化剂，其本身具有警示结构，在合成反应过程中未反应完全而引入到中间体或药物粗品中。

　　②基因毒性合成产物(genotoxic synthetics):在药物的合成过程中，2个或多个合成物料或试剂在一定化学反应条件下生成具有警示结构的杂质，该类杂质可能是副产物也可能是药物合成中间体。

　　③基因毒性降解产物(genotoxic degradants):原料药或制剂本身不具有警示结构，但在储存或运输过程中发生氧化或还原等反应，最终生成具有警示结构的杂质。

　　基因毒性杂质申报资料的监管已经得到药监部门的重视，FDA，ICH，EMA和CFDA均对药品申报文件中有关基因毒性杂质的控制提出严格的要求。

　　基因毒性杂质的分类

　　为确定某种物质是否具有基因毒性，目前主要通过毒理学评估手段，以体外Ames实验为主，辅以部分体内实验进行补充。

　　自然界中化合物的种类成千上万，对药物合成过程中所涉及的化合物均进行毒理学评价，判别它们是否为基因毒性杂质的方法成本高、周期长，在实际研究工作中难以开展。

　　通过化学物质的结构与毒理学活性相关方面的研究，某些官能团或者亚结构单元，能与生物体内一些功能性的大分子发生反应，引起基因突变，这些官能团或者亚结构单元对生物活性具有警示作用，统称为“警示结构”。

　　在研究中利用这种“警示结构”来判断化合物是否具有基因毒性，使得药物中基因毒性杂质的确定更迅速、研究更具有针对性，极大方便了药物中基因毒性杂质的研究工作。

　　Ashby等总结了一些易致癌化学物质的结构单元，并提出了具有18种警示结构的化合物模型即“超级致癌物”

　　药物中基因毒性杂质由于限度要求低和化学性质活泼等原因，使得测定方法要有较高的灵敏度，一般将衍生化或SPE等样品处理方法同液质和气质检测仪器结合起来。

　　药物中基因毒性杂质的限度检查研究关注药物中痕量的毒性杂质，拓宽了药物的质量控制范围，为药物的临床应用安全性提供保障。