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基因毒性杂质及其警示结构

来源:英格尔医药 发布时间:2021-01-19

  对于化学药来说,在活性药物成分(API)的生产过程中,一些起始物料、中间体、试剂和反应副产物不可避免地作为杂质存在于最终产品中,因此一种药物的安全性不仅决定于它本身的毒性情况,也决定于它所含有的杂质的毒性情况。根据国际人用药品注册技术要求协调会(ICH)指南,原料药杂质可分为有机杂质(有关物质)、无机杂质及残留溶剂三个主要类别。而大部分基因毒性(或称为遗传毒性)杂质(Genotoxic Impurities,GTIs)就属于一类特殊的有关物质。


  近些年发生过多起由于基因毒性杂质残留而导致的药品召回事件,为确保用药安全,各国及地区的相关组织如欧洲药品管理局(EMA)、美国食品药品管理局(FDA)、国际人用药品注册技术要求协调会(ICH)等相继发布杂质控制的相关规程及指导原则。


  2017年6月,原国家食品药品监督管理总局(CFDA)加入ICH,这意味着我国在药品安全方面正式向国际接轨;2019年1月,国家药典委员会官网发布了“关于《中国药典》2020年版四部通则增修订内容(第四批)的公示”,其中就包含有“遗传毒性杂质控制指导原则审核稿(新增)”。因此对国内药企来说,不管是面对国内市场还是走出国门,对基因毒性杂质的控制都是绕不过的坎。


  什么是基因毒性杂质?


基因毒性杂质及其警示结构


  根据《中国药典》的相关文件定义,基因毒性杂质是指能引起基因毒性的杂质,包括致突变性杂质和其它类型的无致突变性杂质。其主要来源于原料药的生产过程,如起始原料、反应物、催化剂、试剂、溶剂、中间体、副产物、降解产物等。致突变性杂质(Mutagenic Impurities)指在较低水平时也有可能直接引起DNA损伤,导致DNA突变,从而可能引发癌症的遗传毒性杂质;而非致突变机制的遗传毒性杂质在杂质水平的剂量下,一般可忽略其致癌风险。


  而潜在基因毒性杂质(Potential Genotoxic Impurities,PGIs)是指其结构中含有与基因毒性杂质反应活性相似的化学结构,即警示结构(Structural alerts,SAs),通常也作为基因毒性杂质来评估。


  化合物为何具有基因毒性?


  Miller夫妇(James A.Miller和Elizabeth C.Miller)对化合物致癌机理做了深入的研究,在19世纪70年代他们提出了著名的化合物致癌的“亲电理论”。在构成DNA的四个碱基(A,T,G,C)中,有很多的亲核位点,比如嘧啶环和嘌呤上的N和O等,这些位点可以与亲电试剂(如烷基化试剂、酰基化试剂等)反应而产生不可逆的变化,从而引起基因突变,而基因突变是诱发癌症的重要原因。


  英格尔医药提醒基因毒性杂质的概念及其作用机理,展示了一些主要的基因毒性警示结构。需要注意的是,含有这些警示结构的化合物不一定具有基因毒性,同时确定具有基因毒性也不一定会产生致癌作用。这些警示结构的意义在于能够提示化合物可能存在的安全风险,为进一步的杂质安全性评价与控制指明方向。


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