基因毒性杂质(genotoxic impurity，GTI)定义为“经过适当遗传毒性实验模型，如细菌基因突变(Ames)实验，证实具有遗传毒性的杂质”。

　　其主要包括PGLS(potentially genotoxic impurities有潜在基因毒性的杂质)和GTLs(genotoxic impurities基因毒性杂质)两种。

　　基因毒性杂质可能从基因突变、染色体畸变、DNA损伤与修复等几个方面同DNA发生直接或间接的相互作用，从而改变DNA结构与构象或引起DNA的损伤，进而影响DNA的功能或改变其遗传特性，最终引起突变、癌变、畸变等遗传毒性。新药合成、原料纯化、储存运输〔与包装物接触)等过程都可能产生基因毒性杂质，故而，近年来药审机构及研发人员对其愈发关注!各国药品监督管理部门对药物中基因毒性杂质的控制出台了一系列的指导文件，旨在严格控制该类杂质在药物中的限度。

　　如果基因毒性杂质控制不合规，不仅会对人的身体健康造成重大的影响，还会造成上市药品强行被召回，给企业造成了巨大的损失，所以为了药品的安全，减少基因毒性杂质相关风险，对于基因毒性杂质的控制基本形成了以下思路：

　　a.对工艺路线中所涉及的基因毒性杂质来源进行评估，分析其合成路线，全面考虑起始物料、试剂、溶剂等可能带入的基因毒性物质;

　　b.对评估出来的杂质根据是否存在致癌性或者是否存在警示结构进行分类;

　　c.确认临床试验中短期用药的每日允许摄入量;

　　d.根据杂质类型分类，论证药物基因毒性杂质残留限度，设定严谨或合理的阈值，并使用可靠的分析手段对基因毒性杂质进行针对性的分析检测。

　　对于基因毒性杂质或潜在基因毒性杂质，无论其是否有阈值相关机制的证据，研究和控制的依据都是毒理学数据，尤其是遗传毒性和致癌性实验结果，其中最基础的是细菌致突变实验，通常用来评估杂质致突变的可能性及控制的必要性。但是常规遗传毒性实验方法存在局限性，如无法检出非遗传毒性致癌剂，体外实验与体内的相关性需要验证，且不适用于确定“可接受的摄入水平”。因此在开展毒理学评估前，首先应该查询“警示结构”数据库和已知致癌物数据库，并根据文献或计算机毒理学分析杂质的化学结构，判断开展毒理学实验的必要性，并预测其可能的遗传损伤终点或作用机制，选择检测终点一致或能提供机制信息的实验方法。另外由于检测灵敏度限制，使用含杂质的原料药进行研究，可能会由于杂质含量太低而出现阴性结果，这时使用分离出的杂质进行研究更合理。在根据毒理学数据确定杂质限度时，可参考的文献和数据较多，使用不同的数据得出的限度会有差异［6］，只要有充分合理的依据，通常都是可以接受的。基因毒性杂质的来源和构成复杂，其安全性评价需要综合运用多种手段，毒理学评估作为其中一个环节，也要结合化学及药学相关知识、相关工艺和检测技术，充分利用新方法和毒理学数据，制定合理的评估策略，同时在必要时开展机制研究，或采用体内相关性研究来帮助确定杂质的限度，将基因毒性杂质对人体的潜在威胁控制在安全范围内。