无菌药品的过滤器验证

　　1.法规要求：

　　现行GMP附录1无菌药品

　　第四十一条过滤器应当尽可能不脱落纤维。过滤器不得因与产品发生反应释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。

　　第六十二条可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有特定的使用范围。灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致，且应当经过验证。

　　第六十三条任何灭菌工艺再投入使用前，必须采用物理手段和生物指示剂，验证其对产品或物品的适用性及所有部位达到了灭菌效果。

　　2.细菌截留

　　标准微生物挑战菌：缺陷型假单胞菌（例如美国菌种保藏中心的ATCC19146或中国典型培养物保藏中心的CCTCCAB 207649；0.68μm*0.31μm）

　　挑战水平：≥1*107cfu/cm2

　　实验条件：实际产品，最差工艺，过滤后培养7天。

　　滤膜：应包含多个批次（通常三个批次）。其中至少应有一个批次为低起泡点（低规格）滤膜（实际生产中所使用的标准溶液滤膜/芯起泡点值，必须高于验证试验中实际使用的滤膜的最小起泡点值）。

　　阳性对照：0.45μm滤膜，与目标滤膜（0.22μm）在同一试验系统中平行进行。

　　标准：缺陷型假单胞菌可以穿透0.45μm滤膜，但被0.22μm滤膜截留。

　　3可提取物和浸出物

　　可提取物：通过使用模拟的或更加苛刻的作用力（溶剂、温度、时间、灭菌循环次数）可能会从接触表面萃取的化学成分。用不同极性提取液在最差条件下产生。

　　析出物：在储存期间或正常使用条件下，可从接触表面迁移进入药品或工艺溶液的化学成分。使用实际产品，在正常工艺条件下进行。

　　检测项目：TOC、NVR

　　检测方法：HPLC、FTIR、GC-MS、LC-MS

　　评估：析出物均为滤器组成或生产相关组分，且符合安全性要求。

　　4.化学兼容性

　　过滤器与产品在最差条件（最高温度、最长时间）下接触，检测接触前后过滤器外观、重量、泡点、水流速、拉伸强度的变化，膜电镜扫描确认等判断过滤器与产品是否兼容（滤膜厚度是否变化、孔径是否变化等）。

　　5.产品润湿后完整性

　　对于标准介质（水或者某些醇类）润湿的除菌过滤器完整性测试，其参数的设定应以过滤器生产厂家提供的参数为标准，且该参数必须经过过滤器生产厂家验证，证明其与细菌截留结果相关联。

　　如果实际工艺中，需要用非标准介质（通常为实际产品）润湿，进行除菌过滤器完整性测试，则完整性测试限值，如产品起泡点或者产品扩散流标准，必须通过实际产品作为润湿介质进行的验证获得。

　　6.吸附

　　通过测定药液通过滤膜前后原辅料含量的测定，确定单位面积滤膜对产品组分的吸附量（流速、过滤时间、待过滤介质浓度、防腐剂浓度、温度和pH值等因素都可能影响吸附效果）。

　　7.小结

　　随着注射剂一致性评价的推进，关于无菌/灭菌工艺的验证的要求将会越来越高，企业可根据自身的优势选择性独立进行，部分委托滤器生产企业进行滤膜的验证。

　　参考文献：

　　1.除菌过滤技术及应用指南（征求意见稿）

　　2.2010年药品GMP指南：无菌药品

　　3.EMA.EUguidelines to good manufacturing pract ice[S].Annex 15,qualification and valida tion,2001.

　　4.PIC/S.PI006-3,recommendations on validation master plan[S].2007

　　5.ICH.Q7GMP for API[S].2000

　　6.EMA.Note for guidance on process validation[S].2001

　　7.新药申报与审评技术除菌过滤器验证(一)：法规要求概述(1国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京100038；2颇尔中国生命科学部，上海201203)