药物中的元素杂志一直是药物质量控制的焦点。元素杂质不仅会对药物的稳定性和保质期产生不利影响，而且还会因潜在的毒性而引起药物的副作用。随着2020年版《中国药典》的发布，对药物中元素杂志的分析提出了更高的要求，增加了对砷、汞、铜、镉、铅有害元素分析的要求。化学一致性评价需要评价更多的金属元素，改变了部分生物产品和辅助材料中有害元素的检测方法。

　　药品的含量或效率是评价药品的主要指标之一，在设计其测量方法时，应综合考虑药物特性、剂型、处方、鉴别试验和纯度检查。当鉴别试验和纯度检查确保了独家性和纯度时，内容测量方法的选择应注重准确性、稳定性和可重复性。

　　原料药:根据药物分子中的官能团及其化学性质，首选精度高、操作简单快捷的原料药。选择不同的容量分析方法，但应满足以下条件：（1）反应必须朝一个方向完全进行；（2）快速反应，必要时可加热或添加催化剂；（3）共存物不得干扰主要反应，或可以通过适当的方法消除；（4）确定等点的方法应简单、敏感；（5）基准物质易于获得，符合高纯度、恒定成分、化学公式、稳定性（标准化时无副反应）等要求。

　　方法描述应强调：（1）试验产品的用量应满足滴定精度的要求（滴定液的消耗约为20ml）；(2)滴定终点的判断要明确，如果选择指示方法，应考虑其敏锐的颜色变化，提供滴定曲线，并通过电位方法校准其终点颜色。（3）为了消除添加其他试剂或混合杂质对测量结果的影响，或计算剩余滴定方法，可采用空白试验校正滴定结果的方法；（4）最后给出滴定度（使用四个有效数字）。

　　容量法测定含量要注意参加反应的应是药物分子活性部分，而不是次要的酸根或碱基部分。如盐酸西替立嗪、盐酸氨溴索，研究人员使用氢氧化钠滴定液滴定法直接测定其含量，实际上该方法测定盐酸含量，由于盐工艺中的酸碱比不当，会严重影响成品的pH值，因此该方法的测定结果不代表其活性成分有机碱含量，该方法不能准确掌握其有效成分含量。应采用非水滴定法，以无水冰醋酸为溶剂屏蔽盐酸的干扰，用高氯酸滴定其有机碱含量。高氯酸非水滴定法因其适应性广（适用于有机弱碱及其盐）、方法简单、测量结果准确等优点，常用于化学原料药的含量测量。

　　如果容量法不合适，可以考虑选择HPLC法律，特别是在物质干扰或多组分物质方面，具有特殊的优势。由于仪器或操作间的偏差较大，一般不选用UV特别是吸收系数法定量不是首选，波长不是末端吸收峰；必须使用UV在法律上，不受仪器等变化影响的对照产品比较法可以定量，溶液的吸收度应为0.3～0.7间。元素测定法，如定氮法，不适合其他方法，但由于不能反映化合物含量的变化，不能用于稳定性调查。

　　制剂：在选择方法时，应考虑辅料等的干扰，首选方法一般为HPLC法律也可以在不干扰相关物质和辅料的情况下选择UV复方制剂是原料药项下的容量法或容量法的首选HPLC法律更合适。

　　方法验证：定入质量标准的含量测定方法不同于一般质量调查方法，必须经过严格的方法验证。不同原理的测定方法有不同的验证内容和要求：

　　(1)验证容量分析方法:①精密度：用原料药精制品考察方法精密度，5个样本的平行试验RSD≤0.2%；②准确性:测量原料精制品(含量)>99.5%的回收率(测定值与理论值的比值)应计算在99.7%～100.3%之间（n＝5,RSD≤0.1%）；③确定滴定终点的依据：包括绘制滴定曲线，如用指示器法确定终点，用电位法校准终点颜色，提供指示器颜色与电位变化的对比结果；④耐久性：检查测量条件（试液稳定性、样品提取次数、时间等）。如果试验条件要求苛刻，则应在方法中注明试验结果不受影响的耐受性。

　　（2）HPLC法的验证：①精密度：RSD≤2%（n＝5）；②准确性：制备时，应调查辅料的影响，在按处方比例制备的辅料中加入一定量的药物（80%~120%），制成高、中、低剂量。混合均匀后，每剂取三份样品，按拟定方法测定回收率，应在98%~102%之间（n＝9,RSD≤2%）。③线性范围：用已知含量的精制品制备一系列浓度溶液（n=5~7)用浓度C回归峰面积A或峰高h或被测物体的响应值比，线性方程的相关系数r≥0.截距应趋于零，并提供线性关系图；④专属性：辅料、相关物质或降解产物峰对主药峰无干扰；⑤耐久性:检查测量条件(供试液稳定性、流动相组成和pH当同类色谱柱、柱温、流速、样品提取次数、时间等有轻微变化时，不同品牌或批号，如果测试条件要求苛刻，则应在方法中注明测定结果不受影响的耐受性；⑥灵敏度：作为常量分析方法，本项不能作为主要要求。

　　（3）UV法的验证：①精密度：RSD≤1%（n＝5）；②精度：方法相同HPLC回收率应在98%~102%之间（n＝9,RSD≤2%)要求辅料、相关物质或降解产品在测定波长时不吸收。③线性范围：用已知含量的精制品制备一系列浓度溶液（n＝5～7，吸收度A在0.2～0.7间)，用浓度C回归峰面积A或峰高h或被测物体的响应值比，线性方程的相关系数≥0.截距应趋于零，并提供线性关系图；④耐久性：检查测量条件（试验液稳定性、样品提取次数、时间、显色剂用量、反应温度、时间、pH当有轻微变化时，测量结果不受影响，如果试验条件要求苛刻，应在方法中注明；⑤灵敏度：作为常量分析方法，本项不能作为主要要求。