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药品元素含量分析
来源:英格尔医药 发布时间:2022-07-07
药物中的元素杂志一直是药物质量控制的焦点。元素杂质不仅会对药物的稳定性和保质期产生不利影响,而且还会因潜在的毒性而引起药物的副作用。随着2020年版《中国药典》的发布,对药物中元素杂志的分析提出了更高的要求,增加了对砷、汞、铜、镉、铅有害元素分析的要求。化学一致性评价需要评价更多的金属元素,改变了部分生物产品和辅助材料中有害元素的检测方法。
药品的含量或效率是评价药品的主要指标之一,在设计其测量方法时,应综合考虑药物特性、剂型、处方、鉴别试验和纯度检查。当鉴别试验和纯度检查确保了独家性和纯度时,内容测量方法的选择应注重准确性、稳定性和可重复性。
原料药:根据药物分子中的官能团及其化学性质,首选精度高、操作简单快捷的原料药。选择不同的容量分析方法,但应满足以下条件:(1)反应必须朝一个方向完全进行;(2)快速反应,必要时可加热或添加催化剂;(3)共存物不得干扰主要反应,或可以通过适当的方法消除;(4)确定等点的方法应简单、敏感;(5)基准物质易于获得,符合高纯度、恒定成分、化学公式、稳定性(标准化时无副反应)等要求。
方法描述应强调:(1)试验产品的用量应满足滴定精度的要求(滴定液的消耗约为20ml);(2)滴定终点的判断要明确,如果选择指示方法,应考虑其敏锐的颜色变化,提供滴定曲线,并通过电位方法校准其终点颜色。(3)为了消除添加其他试剂或混合杂质对测量结果的影响,或计算剩余滴定方法,可采用空白试验校正滴定结果的方法;(4)最后给出滴定度(使用四个有效数字)。
容量法测定含量要注意参加反应的应是药物分子活性部分,而不是次要的酸根或碱基部分。如盐酸西替立嗪、盐酸氨溴索,研究人员使用氢氧化钠滴定液滴定法直接测定其含量,实际上该方法测定盐酸含量,由于盐工艺中的酸碱比不当,会严重影响成品的pH值,因此该方法的测定结果不代表其活性成分有机碱含量,该方法不能准确掌握其有效成分含量。应采用非水滴定法,以无水冰醋酸为溶剂屏蔽盐酸的干扰,用高氯酸滴定其有机碱含量。高氯酸非水滴定法因其适应性广(适用于有机弱碱及其盐)、方法简单、测量结果准确等优点,常用于化学原料药的含量测量。
如果容量法不合适,可以考虑选择HPLC法律,特别是在物质干扰或多组分物质方面,具有特殊的优势。由于仪器或操作间的偏差较大,一般不选用UV特别是吸收系数法定量不是首选,波长不是末端吸收峰;必须使用UV在法律上,不受仪器等变化影响的对照产品比较法可以定量,溶液的吸收度应为0.3~0.7间。元素测定法,如定氮法,不适合其他方法,但由于不能反映化合物含量的变化,不能用于稳定性调查。
制剂:在选择方法时,应考虑辅料等的干扰,首选方法一般为HPLC法律也可以在不干扰相关物质和辅料的情况下选择UV复方制剂是原料药项下的容量法或容量法的首选HPLC法律更合适。
方法验证:定入质量标准的含量测定方法不同于一般质量调查方法,必须经过严格的方法验证。不同原理的测定方法有不同的验证内容和要求:
(1)验证容量分析方法:①精密度:用原料药精制品考察方法精密度,5个样本的平行试验RSD≤0.2%;②准确性:测量原料精制品(含量)>99.5%的回收率(测定值与理论值的比值)应计算在99.7%~100.3%之间(n=5,RSD≤0.1%);③确定滴定终点的依据:包括绘制滴定曲线,如用指示器法确定终点,用电位法校准终点颜色,提供指示器颜色与电位变化的对比结果;④耐久性:检查测量条件(试液稳定性、样品提取次数、时间等)。如果试验条件要求苛刻,则应在方法中注明试验结果不受影响的耐受性。
(2)HPLC法的验证:①精密度:RSD≤2%(n=5);②准确性:制备时,应调查辅料的影响,在按处方比例制备的辅料中加入一定量的药物(80%~120%),制成高、中、低剂量。混合均匀后,每剂取三份样品,按拟定方法测定回收率,应在98%~102%之间(n=9,RSD≤2%)。③线性范围:用已知含量的精制品制备一系列浓度溶液(n=5~7)用浓度C回归峰面积A或峰高h或被测物体的响应值比,线性方程的相关系数r≥0.截距应趋于零,并提供线性关系图;④专属性:辅料、相关物质或降解产物峰对主药峰无干扰;⑤耐久性:检查测量条件(供试液稳定性、流动相组成和pH当同类色谱柱、柱温、流速、样品提取次数、时间等有轻微变化时,不同品牌或批号,如果测试条件要求苛刻,则应在方法中注明测定结果不受影响的耐受性;⑥灵敏度:作为常量分析方法,本项不能作为主要要求。
(3)UV法的验证:①精密度:RSD≤1%(n=5);②精度:方法相同HPLC回收率应在98%~102%之间(n=9,RSD≤2%)要求辅料、相关物质或降解产品在测定波长时不吸收。③线性范围:用已知含量的精制品制备一系列浓度溶液(n=5~7,吸收度A在0.2~0.7间),用浓度C回归峰面积A或峰高h或被测物体的响应值比,线性方程的相关系数≥0.截距应趋于零,并提供线性关系图;④耐久性:检查测量条件(试验液稳定性、样品提取次数、时间、显色剂用量、反应温度、时间、pH当有轻微变化时,测量结果不受影响,如果试验条件要求苛刻,应在方法中注明;⑤灵敏度:作为常量分析方法,本项不能作为主要要求。
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