剂型改良是新药研发的重要途径之一，按照我国的注册分类管理规定，这类药一般属于注册分类2类(改良型新药)。在中国国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)官网上公布的1942个临床试验默示许可批号中，有203个批号的注册分类属于2类，其中大多数为剂型改良的品种，说明剂型改良在新药开发中扮演着不容忽视的角色。

　　有关剂型改良药物的国内外法规定义

　　根据国家药品监督管理局颁布的《化学药品注册分类改革工作方案》，“改良型新药是在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、给药途径、适应症、用法用量、规格等进行优化，且具有明显临床优势的药品”。

　　这类新药的研发思路和申报途径都和美国食品及药物管理局(FDA)以避免不必要重复研究为原则提出的505b(2)申报途径有很多相同点。505b(2)申报途径允许申请人借用部分已有的安全性和疗效数据或文献资料，这些研究可以不是申请人亲自分析，也不必从原数据所有者处取得相关资料参考引用权的申请。

　　除了我国2类申报中已经包含的可申报类型，505b(2)申报中还包括关于提高或降低效力的变更申请、将组合产品中活性成分取代为未必被批准的活性物质的申请、由处方药到非处方药(OTC)的申请、与OTC专著描述不同的药品申请等情况。本文将仅针对剂型改良药品的开发考量和临床研究策略进行讨论，并结合案例分析进行具体的说明。

　　剂型改良的类别及其可解决的临床问题

　　对疗效和安全性已经获得临床验证并注册上市的药物进行剂型改良的总原则是改进原研药品在疗效、安全性、临床使用便利性等方面的不足，同时通过申请技术专利和排他性政策等方式，延长药物的市场生命周期。剂型改良可伴随药物用法变化、给药剂量或频率变化、给药途径变化、甚至适应症变化。根据剂型改良所伴随的其他变化的数量，剂型改良可以划分为以下几类:

　　剂型改变简化临床应用，但不影响给药剂量/频率、给药途径或适应症常见情况是在片剂或胶囊剂的基础上开发适用于儿童、吞咽困难等特殊人群的分散片和口服溶液。

　　剂型改变伴随给药剂量/给药间隔变化，但不改变给药途径和适应症这种情况中常见的是缓释或控释剂型，通过特殊的制剂技术，利用与吸收相关的理化作用特征，达到延缓药物释放、使吸收时程延长的作用。在此作用下，药物的循环峰浓度会有所降低，而谷浓度则有可能因为吸收延迟而升高，这种药代动力学特征的变化有可能使与高浓度相关的药物不良反应减少，但又未必改变药物的疗效。应用缓释剂型还可以延长给药间隔，降低每日给药频次，在长期给药的情况下可增加患者的服药依从性，因此这也是慢性病治疗药物开发中常见的剂型优化方式。

　　剂型改良药物的临床研发策略

　　与基于结构改良改变药物体内处置特征的新药不同，剂型改良药物对化合物本身没有做任何改变，与剂型改良相关的赋形剂等物质也都是没有药理学活性的。因此，理论上这类药物产生临床治疗和毒性作用的物质基础并没有变化，变化的只是这些“物质基础”在体内不同组织器官内的动态变化特征。

　　鉴于此，在不改变临床适应症的情况下，剂型改良药物的临床研发一般包括三步，首先通过药代动力学研究从几种备选制剂中选择出药代特征最符合期望的一种，考量的因素可包括相对生物利用度、血浆浓度达峰时间、浓度波动系数、表观半衰期等，一般主要根据制剂改良后新药品的目标产品特征(TPP)来决定符合期望的药代特征。

　　剂型改良是延长新药市场生命周期的常用策略。就临床研发而言，剂型改良的核心原则是确认新剂型与原剂型的暴露特征差异，并以药代的差异为基础，确认进一步临床研究中的给药方案和其他关键设计要素。