介绍原料药(active pharmaceutical ingredient，API)中基因毒性杂质控制的法规要求、评估方法和控制方法。方法 通过学习欧美法规发展历史，理解国际高端市场对基因毒性杂质控制的监管期望，提出原料药中基因毒性杂质风险评估方法。结果与结论 企业基于半定量评估，结合清除研究数据，建立科学的控制策略，使实际工艺中所有可能涉及的基因毒性杂质风险得到明确鉴别和控制，是达到监管期望的有效途径。

　　基因毒性物质是指能直接或间接损害DNA，导致基因突变或癌症的物质。基因毒性物质对DNA 的损害作用包括染色体断裂、DNA 重组、DNA 复制过程中共价键结合或插入，也包括通过激活细胞产生基因毒性物质而产生的突变。随着基因毒性杂质法规逐步健全，药政官方对基因毒性杂质的监管要求越来越高。近些年，在产品的上市申请中，由于基因毒性杂质控制不合规而导致的缺陷越来越多。充分的基因毒性杂质研究已经成为产品能否上市的关键。

　　基因毒性杂质的分类一旦完成了结构评估，每个杂质应根据其基因毒性危害进行分类。Lutz Mueller 等确定的5 类分类方案已被广泛用于这个目的。此外，SAR 评估程序也是有缺陷的，采用SAR评估程序并不能全面覆盖所有基因毒性杂质。因此需要根据安全性测试(Ames 测试)，单独评估这些杂质。如果杂质没有基因毒性标记，但在工艺中作为亲电试剂使用，仍需通过数据库查询确定其是否具有基因毒性，比如美国医学图书馆提供的TOXNET 数据库，可通过共同的门户网站来访问一系列数据库，如有害物质数据库(HazardousSubstances Databank，HSDB)、化学致癌作用研究信息系统(Chemical Carcinogenesis ResearchInformation System，CCRIS)和集成风险信息系统(Integrated Risk Information System，IRIS)等，提供了许多常见化学品的安全性数据。另一个相关的系统是Berkeley 数据库。实际上，采用足够的数据库对化合物特定的成分进行基因毒性风险评估是经常的做法，而不是简单使用TTC 限度进行控制。

　　一旦确定具有潜在基因毒性的杂质，下一步就是考虑这些杂质带入原料药中的可能性。由于基因毒性杂质经常是高活性的，能够通过下游工艺去除，因此，可以结合杂质的理化性质，在下游工艺处理中采用适当的方式把它们去除。例如，生产工艺中经常遇到的酸性、碱性条件下可分解或去除杂质，或者下游工艺中所用的其他试剂可与基因毒性杂质反应，使其不易反应，从而“安全”。以下针对基因毒性杂质的不同性质，提供可行的工艺去除方法。

　　药品中基因毒性杂质控制的主要挑战是将杂质的危害最小化和企业开发药品成本之间的平衡。药物研发过程中增加基因毒性杂质的研究，包括限度的设定、分析方法研究、验证以及常规检测都将严重拖长药品开发完成的时间线。基因毒性杂质研究需要更多的时间和资源，延迟药品上市时间，并增加药品研发成本。因此，在药物研发过程中应用强大的风险评估来平衡患者用药安全性及企业的生产控制成本，采用合适的手段控制产品中的基因毒性杂质，是非常必要的。