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治病良药为何致病?基因毒性杂质为真凶

来源:英格尔医药 发布时间:2019-09-19

  近几年,市场是不断被爆出药品质量问题,不仅是国内疫苗事件,国外大型制药企业生产的缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦等药品,接连发布公告被召回,是由于发现药品中可能带有能直接或间接损伤细胞DNA、产生致突变和致癌作用的物质——基因毒性杂质。


  药物合成过程中,基因毒性杂质可能来源于原料药合成过程中的起始物料、试剂、中间体、催化剂和反应副产物等,或者通过化学试剂、化学合成与反应作用而来,与合成工艺流程的各方面关系密切,且与药品的稳定性和可能的降解有关,因此在药物研发中是一个复杂且不易处理的问题。


  基因毒性杂质常见于磺酸酯类、亚硝胺类、肼类、酰氯类、卤代烷烃类等物质中。在合成中发生化学反应,产生潜在的基因毒性杂质,且较难发现,只有通过合适精密的仪器才能检测出。


  磺酸酯类


  磺酸酯能够与DNA发生烷基化反应,是潜在的基因毒性杂质。磺酸酯来源于药物合成中磺酸与微量的低级醇发生的副反应,包括烷基磺酸酯及芳基磺酸酯,磺酸在有机合成中常用作烷基化试剂。


  亚硝胺类


  欧洲委员会已于2019年4月2日签发了含缬沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦和奥美沙坦药物的最终强制决定。该决定是基于CHMP对含四唑基团的沙坦类药品的科学评估做出的,其结论放在欧洲委员会决定C(2019)最终版本附录I中。


  肼类


  肼类可以形成碳正离子、碳中心自由基和氧中心自由基等高活性的中间体,导致DNA发生烷基化或者其他损伤,是已知的基因毒性杂质。


  此类在进行实验时,尽量把肼或肼的衍生物的化学合成放在合成工艺的上游部分,这样就能提供更多的机会将相关的基因毒性杂质控制在可控的TTC值以下。


  酰氯类


  由于酰氯化合物的化学性质非常活泼具有很高的反应活性,直接分析检测往往会产生很大的误差通常采用衍生化的方法用于酰氯类GTI的检测。


  遗传毒性杂质的议题越来越受到药品届关注,中国国家药典委员会官网发布了:关于《中国药典》2020年版四部通则增修订内容(第四批)的公示其中包括了“遗传毒性杂质控制指导原则审核稿”。


  随着我国医药行业的改革,药品研发难题被放到公众面前,研发周期长、成本高、技术复杂、设备不足等难题摆在大多数中小药企面前。而由于基因毒性杂质来源具有多样性,普通的仪器不易检测,因此以第三方检测作为药物研发的切入口或许是一个方向。


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