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药物中叠氮类基因毒杂质的检验方法

来源:英格尔医药 发布时间:2020-05-27

  叠氮类化合物(结构见图1)是医药行业中常用的化工原料,比如在抗高血压药物厄贝沙坦的合成中,一般需要采用三丁基叠氮化锡或叠氮化钠以形成药物结构中的四唑环;抗癌药卡莫氟的制备中需要以叠氮化钠和庚酰氯合成中间体异氰酸乙酯。鉴于该类化合物能够抑制细胞色素氧化酶以及多种酶的活性,并致使磷酸化及细胞呼吸的异常,造成血管张力极度降低;损害生物细胞,阻碍生物的新陈代谢;在较低浓度水平时也很有可能会直接造成DNA损伤,致使DNA的诱变,进而引发癌症,叠氮化物应依据人用药物注册技术要求国际协调会(ICH)-M7指导原则作为致遗传突变杂质进行控制,所以在药物生产过程中,必须严格控制药物和医药中间体中叠氮化物的含量。


  对药物中叠氮化物的分析检测已成为现阶段基因毒性杂质研究的重要话题之一,所以建立快速、灵敏、准确、可靠的叠氮离子分析方法十分必要。

药物中叠氮类基因毒杂质的检验方法

  常用的检测方法


  直接检测法:


  现阶段叠氮类化合物的检测方法较多,参考文献报道的叠氮化物分析方法有容量分析法、紫外分光光谱分析法、GC法、GC-MS法、HPLC法、LC-MS法和离子色谱法(IC)等。其中容量分析法和分光光谱分析法在测定低浓度叠氮化物时不够准确,很少用到。GC法和HPLC法要求对样品进行特定的预处理,但也有参考文献报道,采用HPLC-UV可直接测定沙坦类药物中叠氮化物的残留。现阶段USP规定的用于测定叠氮化物的最广泛采用的方法是离子色谱法(IC),该法因其灵敏度高、选择性好,快速方便的特点,成为近年检测叠氮根的主要手段。依据参考文献报道,离子色谱法应用于叠氮化物的检测分为采用碳酸钠洗脱系统的IC法和免化学试剂离子色谱分析法(RFIC),后者灵敏度高,选择性好,已被广泛应用于原料药中叠氮化物的检测。


  衍生化法:


  当样品不能直接进样分析时,为了满足分析方法的要求,同时也能够提高叠氮化物的检测灵敏度,一般会选择柱前或柱后衍生的方法进行检测。据参考文献报道,可采用五氟苄基溴(PFBB)作为衍生化试剂,生成五氟苄基叠氮化物(PFB-Az)衍生物,然后采用反相HPLC-UV法检测该衍生化产物即可测定原料药中叠氮化物。除此之外,也有参考文献报道采用丙酸酐或苯甲酰氯作为衍生化试剂生成酰基叠氮化物,采用配备有氮磷检测器的HS-GC,在GC的加热进样器中,衍生物丙酰叠氮化物进行热重排形成异氰酸乙酯,随后对其进行色谱分离和检测,从而测定样品中的叠氮化物,该方法灵敏度极高,对叠氮化钠的定量限为0.04µg/mL目前已被广泛应用。

药物中叠氮类基因毒杂质的检验方法

  叠氮类化合物作为基因毒性杂质,通常作为起始物料、反应试剂或中间体存在于药物合成过程中,这些物料可能会残留于终产品中成为杂质,叠氮化物属于剧毒物质,可引起中毒死亡。因此,药品中如果含有叠氮化物残留,药品就会存在质量缺陷并对人类健康造成威胁,建立快速、灵敏、准确、可靠的分析方法以控制药物中叠氮化物含量就显得尤为重要。


  随着基因毒性杂质法规逐步健全,药政官方对基因毒性杂质的监管要求日益增高。近些年,在产品的上市申请中,由基因毒性杂质控制不合规导致的药品质量缺陷越来越多,对消费者身体健康造成不可忽视的威胁,充分的基因毒性杂质研究已经成为产品能否上市的关键。因此,如何选择最优的基毒杂质控制策略,以维持基毒杂质的危害最小化和企业开发药品成本之间的平衡,已成为当下药品生产企业必须面对的命题。


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