伴随着大量创新及仿制药面世而来的是对遗传毒性杂质加强监管的急迫需求。一连串与国际接轨的指南性文件的颁布，弥补了我国杂质监督管理的空白，但重点难点尚存。传统评价方法存在局限性，新方法与传统方法间缺乏一致性对比，药物特定合成路线实际形成的大量含警示结构杂质缺乏毒理学评价数据支持，毒性预测分析软件的预测分析效力欠缺等。

　　致癌性风险在药物研发阶段即面临高度重视，一般会在研发早期进行基因突变遗传毒性标准组合试验对其致癌风险进行评估，而有潜在风险的化合物则及时停止研发。杂质因其特性有可能无法从药物中去除，故根据人体暴露情况设置定量限成为可行的监督管理方略。EMA于2006年首先在遗传毒性杂质监督管理中引入化学物质慢性毒性研究的毒理学相关阈值概念，在700余种致癌物分析基础上，提出以1.5μg·d-1为有潜在遗传毒性风险的化合物的TTC[8]。该暴露水平下，人体终生服用该物质的患癌可能性为十万分之一。美国药品研究和制造商协会(ThePharmaceuticalResearchandManufacturersofAmerica，PhRMA)进一步对建立暴露时间与TTC之间的关联，建立“分期TTC[9]”。此外，PhRMA率先提出了杂质遗传毒性五分类的概念，并以构效关系(Structure-activityRelationship，SAR)为分类依据，根据警示结构预测分析其诱导人体肿瘤的风险[9]。从而将化合物结构作为碱基插入导致的突变和肿瘤形成的重要的决策基础，而评估碱基突变风险的试验方法也在分类中有重要的权重。“分期TTC”和五分类决策树的概念对全球药品杂质监督管理影响深远，美国FDA的《遗传毒性杂质指南草案：原料药和成品药中遗传毒性和致癌性杂质》、ICHM7及我国的《遗传毒性杂质控制指导原则》相继沿袭，是当前杂质监督管理领域的主要思路。

　　伴随大量创新药及仿制药的出现，急需解决加强遗传毒性杂质的监督管理。我国已陆续颁布了一连串与国际接轨的指南性文件以支持杂质的毒性评估。如传统方法在杂质评价中存在局限性，指南性文件对杂质的遗传毒性评价要求不明确，缺乏新方法与传统方法之间的一致性对比，药物合成路线实际产生的大量含警示结构杂质无毒理学研究数据支持，基于构效分析的毒性预测软件的预测效力不足等。此外，通过对国家药品抽检数据库与欧洲药典分析比对，我国国抽药品实际检出杂质与欧洲药典中所列出的杂质类型存在较大差异，其原因可能与药物合成加工方式不同有关。我国药典中对药品可能存在的杂质和具体定量限要求缺乏详细明确的界定，而欧洲药典中的杂质毒性及定量限的信息又难以借鉴。上述因素对监管人员在药物化学、遗传毒性评价等多领域的知识储备提出了新的挑战。遗传毒性杂质的监管不是纸上谈兵，应充分结合计算机毒理学、毒性评价方法和制定符合我国国情的监管限度值，从三个维度切实做好杂质的控制，从而提高药物的安全性，保障人民用药安全。