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基因毒性杂质检测方法

来源:英格尔医药 发布时间:2020-06-15

  假如一种杂质具备与药用物质或相关化合物具备类似的警示结构(诸如,在同样位置和同样化学环境下具备同样警示结构),且该物料的细菌诱变检测为阴性,则该杂质能够被觉得是非诱变性的。


  按照TTC计算可接受摄入量时,1个具备诱变性的杂质每天每个人摄入1.5µg时其风险被觉得是能够忽略的(一生暴露情况下理论的患癌风险小于十万分之一),能够通用于大部分药物,作为默认的可接受程度控制标准。该方法通常用以长期性治疗用药物中的诱变性杂质(>10年),且沒有致癌数据时。


基因毒性杂质检测方法

  因基因毒性杂质毒性比较大,须在工艺过程中对相关杂质开展控制。在ICHM7中也对工艺控制提供了方法。


  第一种方法


  在原料药产品质量标准中加入杂质检测并制订产品质量标准,有利于适当的仪器分析方法。按照ICHQ6A,方法1控制方式能够适用定期检测。假如原料药中的诱变性杂质在至少6个连续的中试批次或3个连续的生产批次中,测得結果均低于可接受程度的30%,则能够阐述开展定期检测。假如无法满足该条件,则建议对原料药开展常规检测。


  第二种方法


  在原料、起始物料或中间体的产品质量标准中包括对杂质的检测,或作为中控检测,与此同时制订可接受标准,或选用适当的分析方法,将杂质控制在可接受程度以下。


  第三种方法


  在原料、起始物料或中间体的产品质量标准中包括对杂质的检测,或作为中控检测,与此同时制订1个高于原料药中可接受程度的产品质量标准,选用适当的分析方法,搭配经过证明杂质致命知识,杂质在后续工艺中被清除的知识,并对后续工艺开展控制,确保原料药中的该杂质残留程度低于可接受程度,而无需在后续工艺中再行检测。当实验室级试验(鼓励选用加样试验)数据,必要时能够选用中试生产或商业批次数据加以支持,显示原料药中杂质程度低于可接受程度的30%时,能够选用该方法。


  第四种方法


  对工艺参数和残留杂质程度(包括致命性和清除知识)影响有认知,相信原料药中的杂质一定会低于可接受程度,此时此刻,建议该杂质无需开展分析测试(诸如,无需将杂质列在任何产品质量标准中)。假如生产工艺的化学特性和工艺参数对诱变杂质的影响程度是已了解的,而且最终原料药中杂质残留超出可接受程度的风险已经评估并觉得是能够忽略的,那么能够选用对工艺的控制来取代选用分析方法控制。在许多情况下,只需要按照科学原理对该控制方法开展阐述就可以了。科学风险评估要素能够用来论证第4种方法标准化检测。可以根据对杂质去向和消除产生影响的理化特性和工艺因素,包括化学反应性、溶解性、挥发性、离解性和所有用于去除杂质的物理处理步骤进行风险评估。该风险评估的结果可以用来作为杂质被工艺所清除的预估因子。第4种方法特别适用于那些本质上来说就不稳定的杂质(例如亚硫酰氯与水迅速完全反应),以及那些在合成路线早期引入,但已被有效清除的杂质。有些情况下,如果已经知道杂质是在合成后期引入或形成的,则也可以采用第4种方法,但这时,需要提交与工艺相关的数据来论述该方法的合理性。


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