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药代动力学的底层逻辑

来源:英格尔医药 发布时间:2020-07-14

  1897年,现代意义的药物发现元年。人们通过乙酰化,将应用了1000年的天然产物水杨酸改性为阿司匹林,使其味道更好,并具有更好的耐受性。随后的大半个世纪中,几乎仅依靠基于经典药理学的筛选,人类经历了激素类药物和抗生素的大发现时期。


  1960年,普萘洛尔问世——这是最早被视为通过理性药物设计得到的化合物分子。1965年,第一篇描述普萘洛尔分析方法的文章发表。此时,药代动力学仍是一个不存在的概念,也未对药物发现做出贡献。相关的理论,是一个经验性原则:人体中药物的剂量比动物更低,但作用更持久。这一原则在1981年被Harold Boxenbaum归纳为“异速缩放”理论,并成为药代动力学最重要的基础理论之一。


  “最大的障碍”


药代动力学的底层逻辑


  药物的吸收、分布、代谢、排泄,以及药物在体内随时间的变化过程,被定义为药代动力学。更通俗的解释,是研究机体对药物做了什么。


  这一学科形成的源动力,是药物研发工业对于这一工具的需求。因此,与生物医药领域绝大部分由好奇心驱使的学科不同,工业界主导了药代动力学领域的主要理论与技术进步。


  1960s-1990s,化学药物发现的黄金年代。普利类等降压药、他汀类等降脂药、氯吡格雷等抗凝药的陆续发现,将人类寿命延长到接近80岁。在理性药物设计的道路上,药物研发工业一路高歌猛进,并试图清除一切阻碍。在一篇对1964~1985年间临床研究终止开发原因的统计中,不良的药代动力学行为排在第一位,占全部原因的约40%,超过缺乏疗效的比例(30%)。


  心血管药物Carbazeran,是典型的因不良的代谢行为而终止开发的例子。Carbazeran的前期研究主要在集中在犬上,生物利用度约为68%。然而,Carbazeran在人体内的代谢途径完全不同,临床研究中,药物暴露水平极低。此后,为了避免这种类型的失败再次发生,率先将体外代谢和体内药动学研究纳入到所有早期研发项目中,以帮助选择有效候选药物进入临床试验。


  与此同时,两个技术领域的进步,给药代动力学的发展带来了巨大的推动力。一是色谱技术的发展,特别是与质谱技术的联用,使几乎任何类型的化学分子在生物样本中都可以被灵敏的测定;二是人体肝脏组织、细胞和微粒体酶的商品化,让体外代谢研究成为可能。


药代动力学的底层逻辑


  医药研发检测技术的进步和数学模型的应用,使药代动力学成为了实用的定量工具,充分的帮助理解药物的安全性和有效性。药代动力学研究全面渗透到药物发现的不同阶段,并在90年代逐渐形成了一套几乎所有药物研发机构都广泛采用的方法。动物体内的药代行为、如何外推至人、以及如何理解和应对物种间的差异等问题,都受到充分关注。


  人们永远倾向于低估生命体的复杂性。


  药物作用,是化学物质干预复杂生命体功能的过程。任何一个有因果关系的过程,都一定有一个完整的因果逻辑链。药物作用的逻辑链,可以简单的归纳为药物暴露、靶组织的暴露、靶点作用、作用后的下游生物学过程、疾病的改变。这个逻辑链,从化学物质逐渐过渡到生命体和疾病,每向右一个环节,就面临着更多的生物学假设,并具有更多的复杂性。


  在许多疾病领域,药物对疾病过程的改变仍然是一个黑匣子。对于整体因果逻辑链的认知,帮助我们理解众多假设中,哪些是已知并可被定量的,哪些是未知的。而这些未知因素,正是药物研发中风险之所在。


  药代动力学,正是这个逻辑链中,理解从化学物质到生物学功能关键一步的重要工具。


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