药理学是研究药物的剂量、作用机制及其疗效的科学。药理学的核心是药物代谢动力学和药效学的研究。

　　什么是药代动力学，药效学及药代/药效学？

　　药物代谢动力学研究的是药物在不同时间点在体内的浓度。而另一方面，药效学研究的是药物的浓度与其药理学效应之间的关系。

　　在实践中，药代动力学常被称为“机体对药物的作用”，而药效学则被称为“药物对机体的作用”。因此，药代动力学/药效学研究的是药物剂量与药物浓度改变所导致药理学作用变化之间的关系。

　　为什么药代动力学/药效学的知识对重症监护病房（ICU）中患者治疗的优化而言是非常必要的？

　　在临床前研究到Ⅲ期临床试验的药物的研发阶段，为了实现药物有效疗效，同时减少其副作用，常常需要考虑药物药代动力学和药效学。然而，危重病患者很少被纳入确定药物的剂量的研究中（Ⅰ期和Ⅱa期临床试验），并且在之后的临床结局研究中也很少有危重病患者（Ⅱb期和Ⅲ期临床试验）。从药代动力学的角度来说，危重病患者中机体对很多药物的代谢会发生改变，导致不同患者中药物浓度差异很大，并且同一患者在疾病的不同阶段（比如治疗的早期与治疗的晚期）药物浓度的差异也很大，由此产生许多无法预测的药理及毒理效应。因此，当假设产品说明书上的用药剂量是合适的时候，ICU患者中使用“标准”剂量疗法进行治疗时，患者体内的药物浓度其实并不是合适的，有可能导致治疗失败。而另一方面，超治疗浓度的药物浓度也有可能导致药物中毒。

　　尽管药物PK/PD改变很常见，但对很多药物而言这一问题被大家所忽视了，因为这些药是根据“针尖端”的效应来调整药物剂量的，临床医生会在床旁根据患者所意欲达到的药理学作用目标对药物的剂量进行调整（例如，调整升压药的剂量以获得目标平均动脉压）。然而，其他很多药物，例如抗生素和抗癫痫药，其实并没有简单易于测量的床旁观测终点，对这些药物的PK/PD进行更加详尽的了解能够使得临床医生确保每个患者接受合适剂量的治疗。接下来我们将以抗生素为例，强调认识PK/PD的重要性。

　　影响抗生素给药剂量药代动力学的主要概念

　　对危重病患者所使用的诸如β-内酰胺类、糖肽类和氨基糖苷类等抗生素而言，基于病变的药代动力学变化就显得非常重要了，而其他的一些药物（如利奈唑胺、黏菌素、三唑类抗真菌药）抛开患者的影响，其本身的药代动力学特性就具有极大的变异性。危重病相关的药代动力学变异是由药物清除机率在不同患者间差异较大所导致的，这些患者中有些人肾廓清增加，而另一方面，有些人却因为急性肾损伤（AKI)肾廓清减少。如果患者正在接受肾脏替代治疗（RRT)或者体外膜氧合治疗时，同样也会对抗生素的清除产生一些难以预测的影响。另外，与液体复苏、水肿以及肥胖等相关的液体平衡的变化可影响药物在体液中的分布（定义为药物在体液中的表观分布容积，即某种药物在体液中浓度与血浆中浓度的比值）。液体平衡的波动尤其会影响像β-内酰胺类、糖肽类以及氨基糖苷类等水溶性更强的抗生素的分布容积。总之，这些病理生理学改变导致药物在机体内的浓度差异很大，比如在DALI研究中，研究人员发现β-内酰胺类抗生素的血药浓度可有超过500倍的差异。而在感染最常见的组织间隙液中，药物浓度的差异可能会更大。事实上，我们不可能对血浆药物浓度改变的程度进行准确预测，而正是出于这个原因，临床上推荐对尽可能多的药物进行治疗性药物监测，尽管其可能并不能准确反映目标部位的确切药物浓度。

　　影响抗生素给药剂量的主要药效学概念

　　由于ICU中病原体对药物易感性下降很常见，故药物的药效学改变同样也很重要。来自流行病学研究的数据证实，与普通病房相比，ICU中细菌的最低抑菌浓度（MICs)常常要高2-4倍。因此，鉴于MIC是不同种类抗生素PK/PD比值的分母[如用浓度-时间曲线下面积（AUC)/MIC对抗生素进行评价的喹诺酮类]，当分母增加时，为了实现临床疗效有效化，相应的药代动力学暴露指标（分子）也应该增加以确保这一比值保持在合理。

　　未来

　　如果不对抗生素的药代动力学与药效学进行监测，是很难对其进行预测的。因此，应用治疗性药物研发监测对抗生素的药代动力学进行描述、使用微生物学的一些专业手段测量病原体的MIC值是确定真正的个体化用药剂量以对患者预后进行优化的方法。PK/PD研究同样也可以用于明确一些古老抗生素和抗生素联合疗法有效的循证用药剂量，英格尔医药建议这些尝试可为危重病感染患者提供更多的治疗选择。