基因毒性杂质（GTI）是指在以杂质与DNA的反应为主要研究对象的体内体外试验中，那些能够对DNA具有直接或间接的破坏性，产生基因突变或体内诱变，而具有致癌可能或者倾向的杂质。基因毒性也称为遗传毒性。如果有足够的后续试验，可由单独的体外试验结果，对它们的体内关联性进行评估。在缺乏这样的信息时，体外基因毒性物质经常被考虑为假定的体内诱变剂和致癌剂。

　　潜在基因毒性的杂质（PGI）是指在化学结构上与基因毒性杂质相似的杂质，具有警示性；但是，未经试验证明。

　　黄曲霉毒素类、亚硝胺类和甲基磺酸酯等化合物，均为常见的基因毒性杂质。

　　大多数化疗药物也具有一定的基因毒性，如顺铂、卡铂、氟尿嘧啶等，它们的不良反应主要是由于这些化疗药物对正常细胞的基因毒性作用所引起。

　　基因毒性杂质的毒性很强，常常在很低含量或浓度水平下，即可对人体造成遗传物质的损伤，并进而导致基因突变促使肿瘤的发生。所以，在药物中有残留，将对用药的安全造成极大的威胁。

　　例如，HIV蛋白酶抑制剂维拉赛特锭，因发现其生成过程中用乙醇的残留，与药物中成盐的甲磺酸反应，生成的基因毒性杂质甲磺酸乙酯严重超标，而给患者造成了严重的遗传毒性风险。

　　对于原料药和制剂中的基因毒性杂质，一方面，可以通过改变合成或纯化路线，使相关杂质尽量少的生成，或最大程度的去除相关杂质；另一方面，进一步表征遗传毒性和致癌性风险，以更好地支持适当的杂质限量指标（上限值或下限值）。

　　（一）基因毒性杂质的限度

　　如果基因毒性杂质的生成不可避免，或者不能完全去除，可以通过风险评估，比如估算“每日最大暴露量”值，低于该暴露量时就可以忽略其对人体健康的风险。

　　ICH指南建议使用毒理学关注阈值（毒性杂质限量，TTC）控制遗传毒性杂质，指的是不具显著致癌性或其他毒性作用个化合物暴露阈值水平。除了少数强遗传毒性杂质（如黄曲霉毒素）外，将TTC设定为每日1.5ug摄入量即可。该阈值相当于增加十万分之一的患癌风险，相较药物带来的益处，这种风险水平是合理的。

　　基于遗传毒性结果的充分论证分析，某些情况下，也可以接受TTC值设定为：高于1.5ug/d。如：预期用药时间较短，或用于治疗威胁生命的疾病，或患者的预期存活期少于5年。TTC值与暴露时间的相关性表如下：表3-7

　　（二）基因毒性杂质的分析策略

　　通常，根据杂质的基因毒性和致癌性，进行分类和制定可接受的限度标准。但由于杂质的结构多种多样，对于绝大多数的杂质而言，往往没有充分的毒性或致癌研究数据，因而难易对其进行归类研究。在缺乏安全性数据支持的情况下，采用“警示结构”作为区分普通杂质和基因毒性杂质的标志，有机化合物警示结构。

　　当杂质不含有以上“警示结构”时，一般可以不作为基因毒性杂质研究。当一个杂质含有“警示结构”，但致突变试验结果为阴性时，也不需要特别关注。

　　制订APUI中的基因毒性杂质的限度时，可根据TTC和API的日给药量进行计算。比如抗心律失常药盐酸决奈达隆日给药量800mg，按照TTC1.5ug/d计算，制订其工艺杂质甲磺酸甲酯的限度为1.9ppm。

　　在基因毒性杂质的检测手段方面，鉴于限度的要求，通常对1000-100ppm的杂质采用紫外或荧光检测，而100-1ppm的杂质检测常常需使用色谱-质谱联用技术。