基因毒性杂质也称为遗传毒性杂质（Genotoxic Impurities，GTIs），系指能引起遗传毒性的杂质，主要来源于原料药的生产过程，如：起始原料、反应物、催化剂、试剂、溶剂、中间体、副产物、降解产物等，包括致突变性杂质和其它类型的无致突变性杂质。

　　致突变性杂质（Mutagenic Impurities）在较低水平时也可能直接引起DNA的损伤，导致DNA突变（如：DNA的碱基置换、基因编码区移码突变、三核苷酸重复、DNA重排等），从而可能引发癌症。如：多环芳烃、黄曲霉毒素等可与DNA形成大加合物，阻断DNA受损部位的复制转录或导致DNA移码突变；亚硝基化合物可与DNA形成小加合物，导致DNA碱基错配等。非致突变性杂质在其杂质限度水平的剂量下，通常可忽略其致癌风险。

　　ICH M7(R1)和中国药典2020年版遗传毒性杂质控制指导原则中，按照是否有潜在的致癌性和致突变性（如：细菌回复突变试验是否为阳性、是否含警示结构等）

　　基因毒性杂质也称为遗传毒性杂质（Genotoxic Impurities，GTIs），系指能引起遗传毒性的杂质，主要来源于原料药的生产过程，如：起始原料、反应物、催化剂、试剂、溶剂、中间体、副产物、降解产物等，包括致突变性杂质和其它类型的无致突变性杂质。

　　致突变性杂质（Mutagenic Impurities）在较低水平时也可能直接引起DNA的损伤，导致DNA突变（如：DNA的碱基置换、基因编码区移码突变、三核苷酸重复、DNA重排等），从而可能引发癌症。如：多环芳烃、黄曲霉毒素等可与DNA形成大加合物，阻断DNA受损部位的复制转录或导致DNA移码突变；亚硝基化合物可与DNA形成小加合物，导致DNA碱基错配等。非致突变性杂质在其杂质限度水平的剂量下，通常可忽略其致癌风险。

　　ICH M7(R1)和中国药典2020年版遗传毒性杂质控制指导原则中，按照是否有潜在的致癌性和致突变性（如：细菌回复突变试验是否为阳性、是否含警示结构等）

　　基因毒性杂质的控制策略

　　当某杂质被鉴定为有潜在致突变风险时，应设计合适的分析控制方法，保证基因毒性杂质的量低于其可接受的风险水平。根据ICHM7(R1)，可按以下策略进行工艺杂质、降解杂质的控制和评估。

　　于降解杂质，应了解杂质的降解途径与制剂工艺、包装材料及贮存条件之间的相关性，预计降解产物将在拟定包装和贮存条件下产生且接近其可接受限时，应采取控制措施，结合长期稳定性试验结果和风险-效益分析制定合理的限度。

　　基因毒性杂质的形成机制是什么？

　　药物中的基因毒性杂质来源包括：①基因毒性试剂（genotoxic reagents）：药物合成中的原料、反应试剂或催化剂；②基因毒性合成产物（genotoxic synthetics）：2个或2个以上的物料或试剂反应生成的中间体或副产物；③基因毒性降解产物（genotoxic degradants）：原料药或制剂储存或运输过程中生成的降解产物等。

　　基因毒性杂质的限度较低（通常小于100ppm，NDMA和NDEA等杂质低于1ppm），对部分限度较低的杂质，GC-FID法和HPLC-UV法的灵敏度（~10ppm）通常无法满足检测要求，需用更高灵敏度和选择性的检测方法，色谱-质谱联用技术（GC-MS法、LC-MS法等）为主要的分析检测手段。英格尔医药建议由于高浓度的API可能干扰痕量杂质的测定，应选择合适的前处理方法对样品进行分离、纯化或富集。

　　国内外目前收载了部分N-亚硝胺类、磺酸酯类和肼类杂质遗传毒性杂质的检测方法，需在研究中不断探索新方法。