欧洲最早提出了药物研发过程中对基因毒性的关注说法，但国内目前处于起步阶段，到目前为止NMPA尚未有针对药物研发中杂质基因毒性控制的详细法规指导。不过随着中国正式加入ICH，特别是华海药业缬沙坦事件的发生，使得国内各药企加强了对于基因毒性杂质的关注度，研究重点也从已知基因毒性杂质，逐步向新药研发中的警示结构化合物的毒性以及潜在的基因毒性杂质。本文是对药物质量研究中基因毒性杂质研究策略理论概述，供广大药物研究工作者共同探讨。

　　欧盟公布的药品评估十大缺陷中第四项为基因毒性杂质。要求对潜在的基因毒性杂质进行具体的讨论，并作为总体杂质讨论的一部分。基因毒性杂质是一类可与细胞或者生物体的遗传物质（主要是DNA）反应，造成DNA损伤，在低水平下可诱发基因突变，并可能癌变的杂质。另外具有警示结构但尚未经实验证实具有遗传毒性的杂质也包含其中。对于基因毒性杂质来说，在任何摄入水平上对DNA都有潜在破坏性，这种破坏性可能导致癌变。不过，对于基因毒性杂质，并不能说“不存在明显的阀值，或是任何的摄入水平都具有致癌的风险”。基因毒性杂质主要出现在药物合成和降解过程中。因此，在药物质量研究中制定基因毒性杂质研究策略是非常必要的。

　　基因毒性杂质的限度

　　杂质限度确定的依据包括各个杂质的生物安全性数据或杂质在某特定含量水平的研究概况[1]。杂质的种类繁多，其中大多数没有充分的毒性或致癌研究数据，因而难以对其进行归类。在EMA、FDA、ICH等相关指导原则将缺乏安全性数据的杂质是否具有警示结构作为区分普通杂质和基因毒性杂质的重要标志。。而对于基因毒性杂质限度的确定，通常都认为是特别关键的问题，但目前尚无相关的指导原则。基因毒性杂质限度可分为两类：有充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物和无充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物[1]。而这些杂质的含量即使小于鉴定限度，仍然对其进行结构确证。而对于强毒性杂质，应该对其制定足够低的限度。

　　无充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物的限度

　　这类基因毒性杂质的限度可从药学评价和毒理学评价两方面考量，如果此类杂质无法避免，必须对其制定控制策略，在药学方面的控制应遵循“合理可行的最低限量”原则（ALARP原则）。符合ALARP原则的杂质水平再经毒理学方面的进一步评估，以验证其合理性[1]。

　　药学研究

　　在生产过程中应避免使用具有基因毒性或致癌性化学物质，否则应该采用技术手段尽可能的减少基因毒性杂质在产品中的含量，使其符合安全的需要或使其降低到一个合理的水平。对于所有步骤都要进行评估，包括起始原料、中间体等等，并且采用例如HPLC、GC、毛细管电泳等检测手段检测和量化这些杂质的残留量。

　　毒理学研究

　　无充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物不存在阀值，对其规定一个安全的摄入量水平（零风险）是不可能的，并且从药物活性成分中完全除去该杂质一般是很难做到的。所以有必要提出“一个可接受水平”的概念，这时，可以参照具有充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物的PDE。不过这些数据是需要长期致癌性实验研究支持的。对于无充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物一般采用毒理学关注阀值(TTC)来确定基因毒性杂质的可接受限度。TTC理论上不可以应用于哪些毒理数据充分或者高风险基因毒性杂质评价。

　　基因毒性杂质的控制策略综述

　　在原料药中确定、控制和测定基因毒性杂质的决策树。该流程包含整个合成过程和毒理的评估、基因毒性杂质的鉴定和过程的控制方案，以及分析方法的选择和使用紧密相关，是一个复杂细致和逻辑分析的过程。需要说明的是是：如果对于反应最后一步引入的基因毒性杂质，必须根椐毒理学的评估报告，设立其限制标准；如果基因毒性杂质是在远离最后一步反应(4步以上)引入的，则可以通过证明后续化学工艺中每步环节的合理性，证明可有效地清除基因毒性杂质来免除控制

　　近年来，随着药品生产企业和药品监督管理部门对基因毒性杂质认识的提高，以及各种基因毒性杂质标准的提升，使我们认识到研究基因毒性杂质如“鸡蛋里挑骨头”一样，是一件富有挑战性的工作，它涉及合成学科、药理学科、分析学科以及统计学科，要求基因毒性杂质研究者必须具备全面的知识，必须严格把握基因毒性杂质现行标准，对药物研发中基因毒性物质的控制既要高瞻远瞩，又要防微杜渐，做到未雨绸缪。