2020年1月，国家药监局发布公开征求《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（征求意见稿）》的意见。该意见稿为注册申请上市以及已上市化学药品中亚硝胺类杂质的研究和控制提供了规范性的指导，企业可以依据此指导原则充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将其进行限度控制。

　　征求意见稿》表示，自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺（NDMA）起，陆续在其它沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺（NDEA）等。后又发现在降压药氯沙坦钾、雷尼替丁等药物中亦含有亚硝胺类物质，因此对于亚硝胺类物质的评估逐渐从原有的沙坦类原料扩大到了全部种类的原料，对这类亚硝胺物质的研究也日益深入。

　　让我们先来看下常见的亚硝胺类物质有哪些，熟知的有N-亚硝基二甲胺（NDMA）和N-亚硝基二乙胺（NDEA），其它诸如N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）、N-亚硝基二异丙胺（NDIPA）、N-亚硝基乙基异丙基胺（NEIPA）也较为常见。亚硝胺类杂质属于ICH M7（R1）（《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》）指南中提及的“关注队列”物质；其中根据世界卫生组织公布的致癌物清单，NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质。同时根据CPDB（Carcinogenicity Potency Database）数据库，亦有部分亚硝胺类杂质有公开的致癌性数据，如NDMA、NDEA、NMBA、NDBA等。这些数据均表明亚硝胺类物质具有致癌性，因此对它们的研究与控制具有十分重要的意义

　　亚硝胺类杂质产生的原因有多种因素，如由化合物工艺产生、降解途径和外在污染引入等。指导原则指出，在工艺步骤中分别使用能引入仲胺和亚硝酸盐类的物料（如起始物料、溶剂、试剂、催化剂、中间体等），可能会产生亚硝胺类杂质。除物料本身带有仲胺结构外，仲胺可能的来源有：伯胺、叔胺及季铵可能引入仲胺杂质；酰胺类溶剂（如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等）在适宜的条件下（如：酸性，高温等）可能产生仲胺。亚硝化试剂可能引入来源有：亚硝酸盐、亚硝酸酯、亚硝酸、由亚硝酸盐制备的物质（如：叠氮化钠等），胺类化合物的氧化等。降解产生亚硝胺类物质的风险通常是由于某些药物本身会降解产生亚硝胺类杂质，如雷尼替丁在高温下会产生亚硝胺类杂质。而对于由外部污染引入的风险，主要来自于：(1)原料药生产过程中使用了被亚硝胺类杂质污染的物料（起始物料、中间体、溶剂、试剂、催化剂等），由此可能带来亚硝胺类杂质的风险；(2)使用回收的物料亦有引入亚硝胺类杂质的风险，如目前邻二甲苯、氯化三丁基锡（用作叠氮化三丁基锡的来源）、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）这些回收物料易被亚硝胺污染；(3)在同一生产线生产不同的品种，由于清洁不彻底，从而造成的交叉污染。

　　由于亚硝胺类杂质在人体中可接受限度较小，微量杂质的检测和控制难度大。因此对于亚硝胺类杂质的控制应采取避免为主，控制为辅的策略。