近年来，基因毒问题是药物开发、乃至上市后药品质量评价的重要内容之一，甚至成为了行业内的“闪点”、“燃点”！然而，大部分同行在聊及基因毒问题时，大都仅停留在警示结构、1.5ug的概念，很少从药理毒理的角度来思考基因毒的真正内涵。故，整理此文，望共同进步。

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　　什么是遗传毒？

　　遗传毒性可分为DNA损伤、基因突变、染色体结构改变和染色体数目改变四类。广义的遗传毒性，是指由遗传毒物引起生物细胞基因组分子结构特异改变而使遗传信息发生变化的有害效应；因此，通过DNA损伤产生突变以及基因组复制过程误差率增高皆为遗传毒性的表现。而狭义的遗传毒性是指遗传毒物对DNA(或染色体)的损伤作用。

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　　遗传毒理学历史

　　1927年，遗传毒理学起源于H.J.Muller的开创性工作，他的研究发现放射不仅能够增高突变的频率，而且诱发的突变型或表型与没有放射时所观察的完全一致。所以，诱发的突变反应必须根据基础突变来评价。

　　我国国内发布的指导原则

　　我国于2007年10月23日发布了《药物遗传毒性研究技术指导原则》。在该指导原则起草过程和审评过程中一直强调：指导原则只是原则性指导，且仅能反映当时的认识！研究者不能机械地照搬指导原则，而是应充分发挥主观能动性，积极跟踪学科进展，推动研究工作。

　　2018年3月，为指导和规范药物遗传毒性研究，国家食品药品监督管理总局组织修订了《药物遗传毒性研究技术指导原则》，且同时宣布原国家食品药品监督管理局2007年发布的《药物遗传毒性研究技术指导原则》废止。

　　指导原则指出：根据试验检测的遗传终点，可将检测方法分为三大类，即基因突变、染色体畸变、DNA损伤；根据试验系统，可分为体内试验和体外试验。标准试验组合应反映不同遗传终点，包括体内和体外试验，应包含以下内容：1）应包含细菌回复突变试验（又称Ames试验），该试验已证明能检出相关的遗传学改变和大部分啮齿类动物和人类的遗传毒性致癌剂；2）应包含哺乳动物细胞体外和/或体内试验。

　　指导原则指出：选择一具有更多的历史应用经验，部分原因是由于该组合被S2A和S2B指导原则推荐。然而，认为选择一和选择二同等适合的原因如下：当体外哺乳动物细胞试验结果为阳性时，两个实施良好的体内试验（采用合适的组织和显示有充分的暴露）的明确阴性结果，被认为足以证明缺乏体内遗传毒性潜在性，因此进行两种体内试验的试验策略，与对体外试验阳性结果进行追加试验是相同策略。

　　那么，如何认识和控制基因毒杂质呢？

　　基因毒杂质的结构多种多样，对于绝大多数的杂质而言，往往没有充分的毒性或致癌研究数据，因而难以对其进行归类。在缺乏安全性数据支持的情况下，大多数法规和指导原则采用“警示结构”作为区分普通杂质和基因毒性杂质的标志。对于含有警示结构的杂质，应当进行（Q）SAR预测和体内外遗传毒性和致癌性研究，或者将杂质水平控制在毒理学关注阈（TTC）之下。

　　关于基因杂质警示结果的具体详细信息可参考欧盟发布的警示结构《Development of structural alerts for the in vivo micro nucleus assay inrodents》，或进入The Carcinogenic Potency Database(CPDB)，里面有上千种致癌物质的列表、结构式、CAS号，作用部位，TTC值等一系列信息。

　　基因毒问题，最为根本的还是安全性问题，而一个物质是否安全、是否存在基因毒，要靠试验和数据来证明。至今，我们已经知晓了很多基因毒物质、也知道了怎么判断警示结构，但依然出现了NDMA事件！且不论事出原因如何，结果都是药品的质量出问题了！不过，当质量出现问题之时，作为一个药品从业人员，反思更多的应该是问题出在了哪里？到底我们应该如何做出“安全、有效、质量可控”的药物！.