元素杂质是一种无机杂质，往往具有较高毒性，如砷、镉、镍是明确致癌物，镉、汞、金具有肾毒性，铅对中枢神经系统有显著影响，铂可能引发严重过敏反应等。

　　为更好的控制元素杂质对人体的安全性影响，ICH Q3D发表了《元素杂质指导原则》，目前CFDA主要遵循ICH Q3D来进行金属元素杂质控制。

　　1.元素杂质的类型

　　根据元素杂质的毒性及其在药品中出现的可能性，将元素杂质分为3类：

　　1类元素杂质包括：砷(As)、铬(Cd)、汞(Hg)、铅(Pb)4种元素。1类元素是人体毒素，在药品生产中是禁止或限制使用的。

　　2类元素杂质被认为是给药途径依赖型的人体有害元素，根据它们出现于药品中的相对可能性，被进一步分成2A和2B亚类。

　　2A类元素包括：钴(Co)、镍(Ni)、钒(V)3种元素，2A类元素出现在药品中的相对可能性高。

　　2B类元素包括：银(Ag)、金(Au)、铱(Ir)、锇(Os)、钯(Pd)、铂(Pt)、铑(Rh)、钌(Ru)、硒(Se)、铊(Ti)10种元素，2B类元素丰度较低并且与其他物料共生的可能性较低。

　　3类元素杂质包括：钡(Ba)、铬(Cr)、铜(Cu)、锂(Li)、钼(Mo)、锑(Sb)、锡(Sn)7种元素，此类元素口服给药途径的毒性相对较低，但在吸入和注射给药途径的风险评估中仍需考虑。除非该给药途径特定的PDE值高于500μg/天，在吸入和注射给药途径的风险评估不需考虑。

　　其他元素：包括铝(Al)、硼(B)、钙(Ca)、铁(Fe)、钾(K)、镁(Mg)、锰(Mn)、钠(Na)、钨(W)和锌(Zn)。

　　元素杂质的风险评估和控制

　　元素杂质的风险评估和控制的三个步骤主要是

　　1）识别药品中已知和潜在元素杂质来源。

　　2）确定药品中元素杂质实测值或预测值，并与PDE比较。

　　3）总结和记录风险评估。确定已建立的工艺控制是否充分或者是否需要额外的控制。

　　01

　　元素杂质的风险评估

　　元素杂质的来源有多种，针对各种元素杂质来源的途径进行风险评估，元素杂质的来源主要有几下几种：

　　1）在原料药、辅料或其他药品组分生产中有意添加元素（如催化剂）的残留杂质

　　2）非有意添加但在药品生产所用原料药、水或辅料中可能存在的元素杂质

　　3）生产设备可能引入到原料药和/或制剂中的元素杂质

　　4）包装材料可能浸出至原料药和制剂中的元素杂质

　　针对元素杂质的来源，支持风险评估的信息及数据主要包括

　　1）先验知识

　　2）公开发表的文献

　　3）相似工艺的数据

　　4）供应商信息或数据

　　5）制剂组分的检验

　　6）制剂的检验等。

　　如风险评估过程未识别出任何潜在的元素杂质，应记录风险评估结论和支持性信息及数据；如风险评估过程识别出一个或多个潜在的元素杂质，对于该过程中识别出的任何元素杂质，风险评估均需考察元素杂质的来源多样性，并记录评估结论和支持性信息。

　　02

　　元素杂质的风险控制

　　若药品中元素杂质水平超过控制阈值（30%PDE值），需采取额外措施，可采用的措施如下：

　　1）变更生产工艺，通过纯化步骤，降低至控制阈值之下

　　2）通过工艺过程中控制或上游控制，限制在控制阈值之下

　　3）制定辅料或物料（如合成中间体）的控制标准

　　4）制定原料药的控制标准

　　5）制定药品的控制标准

　　6）选择合适的包装材料