基因毒性杂质也称为遗传毒性杂质（Genotoxic Impurities，GTIs），系指能引起遗传毒性的杂质，主要来源于原料药的生产过程，如：起始原料、反应物、催化剂、试剂、溶剂、中间体、副产物、降解产物等，包括致突变性杂质和其它类型的无致突变性杂质。

　　致突变性杂质（Mutagenic Impurities）在较低水平时也可能直接引起DNA的损伤，导致DNA突变（如：DNA的碱基置换、基因编码区移码突变、三核苷酸重复、DNA重排等），从而可能引发癌症。如：多环芳烃、黄曲霉毒素等可与DNA形成大加合物，阻断DNA受损部位的复制转录或导致DNA移码突变；亚硝基化合物可与DNA形成小加合物，导致DNA碱基错配等。非致突变性杂质在其杂质限度水平的剂量下，通常可忽略其致癌风险。

　　基因毒性杂质(genotoxic impurity，GTI)定义为“经过适当遗传毒性实验模型，如细菌基因突变(Ames)实验，证实具有遗传毒性的杂质”。

　　该类杂质可能从基因突变、染色体畸变、DNA损伤与修复等几个方面同DNA发生直接或间接的相互作用，从而改变DNA结构与构象或引起DNA的损伤，进而影响DNA的功能或改变其遗传特性，最终引起突变、癌变、畸变等遗传毒性。

　　关于药物中基因毒性杂质超标导致药品召回的事件均有报道，各国药品监督管理部门对药物中基因毒性杂质的控制出台了一系列的指导文件，旨在严格控制该类杂质在药物中的限度。

　　将药物中的基因毒性杂质完全除去实际操作难度很大，ICH，EMA和FDA均颁布了相关的基因毒性杂质控制指导文件.

　　基因毒性杂质采用限度检查的方法。药物中基因毒性杂质的具体研究思路如下:

　　①根据药物合成工艺中使用的起始物料、试剂和催化剂等，结合可能发生的化学反应推测药物中可能引入的基因毒性杂质并对其进行分类。

　　②确定杂质可接受的最大限度。

　　③开发药物中基因毒性杂质的检测方法。

　　④建立专属性强、稳定性好、灵敏度高、分析速度快的分析方法，并进行方法学验证。

　　⑤对供试品进行测定，确认样品中基因毒性杂质的限度是否符合要求。

　　药物中基因毒性杂质的来源有原料药合成的起始物料、反应中间体、催化剂和试剂等。

　　此外，在药物的合成、制剂生产、储存或运输过程中也会生成基因毒性杂质，所以药物中基因毒性杂质的来源贯穿药品的生产和流通整个过程。

　　基因毒性杂质的分类

　　为确定某种物质是否具有基因毒性，目前主要通过毒理学评估手段，以体外Ames实验为主，辅以部分体内实验进行补充。

　　自然界中化合物的种类成千上万，对药物合成过程中所涉及的化合物均进行毒理学评价，判别它们是否为基因毒性杂质的方法成本高、周期长，在实际研究工作中难以开展。

　　通过化学物质的结构与毒理学活性相关方面的研究，某些官能团或者亚结构单元，能与生物体内一些功能性的大分子发生反应，引起基因突变，这些官能团或者亚结构单元对生物活性具有警示作用，统称为“警示结构”。

　　在研究中利用这种“警示结构”来判断化合物是否具有基因毒性，使得药物中基因毒性杂质的确定更迅速、研究更具有针对性，极大方便了药物中基因毒性杂质的研究工作。

　　基因毒性杂质的检测方法

　　基因毒性杂质的化学结构种类繁多，如何针对特定的基因毒性杂质选择最合适的分析方法是药物中基因毒性杂质研究的重点和难点。

　　基因毒性杂质种类繁多，且在药物中含量低、结构差异大，故针对不同的待测物选择不同的样品前处理方法。

　　如何提高检测方法的灵敏度和专属性，是药物中基因毒性杂质研究的重点和难点。

　　药物中基因毒性杂质由于限度要求低和化学性质活泼等原因，使得测定方法要有较高的灵敏度，一般将衍生化或SPE等样品处理方法同液质和气质检测仪器结合起来。

　　药物中基因毒性杂质的限度检查研究关注药物中痕量的毒性杂质，拓宽了药物的质量控制范围，为药物的临床应用安全性提供保障。