基因毒性杂质概念提出和国内外相关法规制定历程基础上，简要阐述了基因毒性杂质的控制策略和分析检测方法，初步梳理了部分可能存在基因毒性杂质引入风险的品种。

　　药品在生产合成和贮运过程中可能引入对人体有害的杂质，其中一部分具有遗传毒性风险的称为遗传毒性杂质。后者在很低浓度下即可诱导基因突变和染色体损伤，甚至导致癌症并危及生命。

　　遗传毒性杂质本质上是药物生产或保存过程中难以避免，甚至不可避免的产物。制药企业在药物研发过程中，通常需花费大量时间和财力来验证合成过程中不存在有遗传毒性风险的产物。遗传毒性杂质的出现也对监管机构提出了新的要求和挑战。

　　然而，遗传毒性杂质的监管起步较晚，自2000年以后才陆续受到各国的重视。

　　近年来，欧盟、美国药品监管机构相继发布了遗传毒性和致癌性杂质的指导原则。

　　如EMA人用药委员会安全工作组（Committees for Human Medicinal Products，CHMP）于2004年发布《遗传毒性杂质限度指南》并首次提出毒理学相关阈值（Threshold of Toxicological Concern，TTC）限度的概念；

　　美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）于2006年发布《原料药和成品药中遗传毒性和致癌性杂质推荐方法》并提出使用决策树（Decision Tree）法对杂质风险进行评估；

　　人用药品注册技术要求国际协调会（International Council for Harmonization of Technical Requirement for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）在2017年发布的ICH M7指导原则中为遗传毒性杂质的确认、研究和控制方法提供了指导性的建议和技术要求。

　　ICH M7的颁布具有里程碑式的意义，它将取代EMA遗传毒性杂质限度指南和美国FDA遗传毒性杂质指南草案，成为今后国际上广泛通行的遗传毒性杂质控制指导性文件。

　　原国家食品药品监督管理局于2017年成为ICH正式成员，我国相关标准和指导原则已与国际接轨。

　　《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）2015年版四部中已收载了《药品杂质分析指导原则》，国家药典委员会于2019年及时发布了《遗传毒性杂质控制指导原则》（征求意见稿），当前，国家药品监督管理局正在推进ICH M7在我国的落地与转化。

　　一系列指南性文件的出台，弥补了我国与先进国家和组织之间的贸易与技术壁垒。

　　遗传毒性杂质控制策略

　　致癌性风险在药物研发阶段即受到高度重视，通常会在研发早期开展基因突变遗传毒性标准组合试验对其致癌风险进行评估，而有潜在风险的化合物则及早停止研发。

　　杂质因其特性有可能无法从药物中去除，故根据人体暴露情况设置定量限成为可行的监管方略。

　　EMA于2006年首先在遗传毒性杂质监管中引入化学物质慢性毒性研究的毒理学相关阈值概念，在700余种致癌物分析基础上，提出以1.5μg·d-1为有潜在遗传毒性风险的化合物的TTC。该暴露水平下，人体终生服用该物质的患癌可能性为十万分之一。

　　药物杂质致突变性评价方法

　　由遗传毒性发生的机理可知，基因突变是肿瘤发生的分子基础。

　　以碱基突变为评价终点的Ames试验和体内Pig-a基因突变试验，均作为杂质遗传毒性风险评价的试验方法，其试验数据已获得FDA认可。评价受试物与DNA作用风险的彗星试验结果对杂质遗传毒性评价也有一定参考。

　　杂质毒性评价的另一大难题，是可合成或获取的杂质量难以满足试验需要，而ICH M7要求尽量使用杂质纯品开展评价；此外，单一化合物可能有10～20余种杂质。

　　受试物需求量少、试验周期短的快速评价方法才能满足大量杂质遗传毒性评价的迫切需求，故有必要优化和改进传统遗传毒性评价方法。

　　综上所述，随着大量创新药及仿制药的出现，迫切需要加强遗传毒性杂质的监管。

　　我国已陆续出台了一系列与国际接轨的指南性文件以支持杂质的毒性评估，但实际工作中难点尚存。

　　如传统方法在杂质评价中存在局限性，指南性文件对杂质的遗传毒性评价要求不明确，缺乏新方法与传统方法之间的一致性比较，药物合成路线实际产生的大量含警示结构杂质无毒理学研究数据支持，基于构效分析的毒性预测软件的预测效力不足等。

　　此外，通过对国家药品抽检数据库与欧洲药典分析比对，我国国抽药品实际检出杂质与欧洲药典中所列出的杂质类型存在较大差异，其原因可能与药物合成加工方式不同有关。

　　我国药典中对药品可能存在的杂质和具体定量限要求缺乏详细明确的界定，而欧洲药典中的杂质毒性及定量限的信息又难以借鉴。

　　上述因素对监管人员在药物化学、遗传毒性评价等多领域的知识储备提出了新的挑战。遗传毒性杂质的监管不是纸上谈兵，应充分结合计算机毒理学、毒性评价方法和制定符合我国国情的监管限度值，从三个维度切实做好杂质的控制，从而提高药物的安全性，保障人民用药安全。