基因毒性杂质也称为遗传毒性杂质（Genotoxic Impurities，GTIs），系指能引起遗传毒性的杂质，主要来源于原料药的生产过程，如：起始原料、反应物、催化剂、试剂、溶剂、中间体、副产物、降解产物等，包括致突变性杂质和其它类型的无致突变性杂质。

　　致突变性杂质（Mutagenic Impurities）在较低水平时也可能直接引起DNA的损伤，导致DNA突变（如：DNA的碱基置换、基因编码区移码突变、三核苷酸重复、DNA重排等），从而可能引发癌症。如：多环芳烃、黄曲霉毒素等可与DNA形成大加合物，阻断DNA受损部位的复制转录或导致DNA移码突变；亚硝基化合物可与DNA形成小加合物，导致DNA碱基错配等。非致突变性杂质在其杂质限度水平的剂量下，通常可忽略其致癌风险。

　　如何控制药物中的基因毒性杂质？

　　药物中的基因毒性杂质控制应基于“避免-控制-清除”的整体策略，尽可能避免1类杂质引入，通过工艺优化将1类杂质特性的反应物料设置在合成反应中更靠前的位置，减少1类杂质引入药物终产品的可能性；制定可接受限有效控制2、3类杂质的风险水平；通过合理的过程控制将杂质有效清除，降低杂质风险。

　　基因毒性杂质的限度基于其每日可接受摄入量（Acceptable daily intake,ADI）、每日允许暴露量（Permitted Daily Exposure,PDE）或毒理学关注阈值（TTC），并结合药物每日最大用量制定（杂质限度≤可接受摄入量/药物每日最大用量）。

　　基因毒性杂质的形成机制是什么？

　　药物中的基因毒性杂质来源包括：①基因毒性试剂（genotoxic reagents）：药物合成中的原料、反应试剂或催化剂；②基因毒性合成产物（genotoxic synthetics）：2个或2个以上的物料或试剂反应生成的中间体或副产物；③基因毒性降解产物（genotoxic degradants）：原料药或制剂储存或运输过程中生成的降解产物等。

　　肼类

　　肼类物质也是具有基因毒性警示结构的物质，包括肼、酰肼和腙等，药物中肼类物质的引入一般源自反应原料残留或药物降解。由于强的亲核性和还原性，肼类物质在药物合成中常被用作起始原料、中间体或还原剂，也是某些药物中的常见降解产物。肼类物质在体内可代谢活化为碳正离子、碳中心自由基等高活性的甲基中间体而与DNA的碱基发生烷基化反应，引起DNA损伤和基因突变。

　　根据基因毒性杂质的形成机理，如果药物在制备中使用了具有基因毒性的物料与试剂，或是在特定条件下，物料之间或物料与试剂之间可能发生化学反应而形成含基因毒性警示结构的杂质时，均应关注相关品种中引入基因毒性杂质的风险。