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药物基因毒性杂质研究

来源:英格尔医药 发布时间:2020-09-21

  基因毒性杂质也称为遗传毒性杂质(Genotoxic Impurities,GTIs),系指能引起遗传毒性的杂质,主要来源于原料药的生产过程,如:起始原料、反应物、催化剂、试剂、溶剂、中间体、副产物、降解产物等,包括致突变性杂质和其它类型的无致突变性杂质。


  致突变性杂质(Mutagenic Impurities)在较低水平时也可能直接引起DNA的损伤,导致DNA突变(如:DNA的碱基置换、基因编码区移码突变、三核苷酸重复、DNA重排等),从而可能引发癌症。如:多环芳烃、黄曲霉毒素等可与DNA形成大加合物,阻断DNA受损部位的复制转录或导致DNA移码突变;亚硝基化合物可与DNA形成小加合物,导致DNA碱基错配等。非致突变性杂质在其杂质限度水平的剂量下,通常可忽略其致癌风险。


  ICH M7(R1)和中国药典2020年版<遗传毒性杂质控制指导原则>中,按照是否有潜在的致癌性和致突变性


  药物中的基因毒性杂质控制应基于“避免-控制-清除”的整体策略,尽可能避免1类杂质引入,通过工艺优化将1类杂质特性的反应物料设置在合成反应中更靠前的位置,减少1类杂质引入药物终产品的可能性;制定可接受限有效控制2、3类杂质的风险水平;通过合理的过程控制将杂质有效清除,降低杂质风险。


  基因毒性杂质的限度基于其每日可接受摄入量(Acceptable daily intake,ADI)、每日允许暴露量(Permitted Daily Exposure,PDE)或毒理学关注阈值(TTC),并结合药物每日最大用量制定(杂质限度≤可接受摄入量/药物每日最大用量)。


药物基因毒性杂质研究


  药物中的基因毒性杂质来源包括:①基因毒性试剂(genotoxic reagents):药物合成中的原料、反应试剂或催化剂;②基因毒性合成产物(genotoxic synthetics):2个或2个以上的物料或试剂反应生成的中间体或副产物;③基因毒性降解产物(genotoxic degradants):原料药或制剂储存或运输过程中生成的降解产物等。


  N-亚硝胺类


  N-亚硝胺类是ICHM7(R1)“关注队列”中的物质,是被高度关注的基因毒性杂质,是亚硝基(-NO)上的氮原子与氨基的氮原子连接而形成的化合物(氨基通常被取代)。包括:N-亚硝基二甲胺(NDMA)、N-亚硝基二乙胺(NDEA)、N-亚硝基二丁胺(NDBA)、N-亚硝基甲基乙基胺、N-亚硝基二丙胺、N-亚硝基吗啉、N-亚硝基哌啶、N-亚硝基吡咯等。


  其中,NDMA和NDEA被WHO列为2A类致癌物。N-亚硝胺类可能通过亚硝化机理生成,在一定条件下,胺类化合物可与亚硝酸钠(NaNO2)或其他亚硝化试剂反应产生亚硝胺类杂质。药物生产过程中,如果使用了亚硝化试剂(如:亚硝酸盐、亚硝酸酯、亚硝酸、叠氮钠等),同时以含氨基基团的物质为反应原料、中间体或溶剂(如:N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮)时,就有可能生成N-亚硝胺类杂质。


  基因毒性杂质的限度较低(通常小于100ppm,NDMA和NDEA等杂质低于1ppm),对部分限度较低的杂质,GC-FID法和HPLC-UV法的灵敏度(~10ppm)通常无法满足检测要求,需用更高灵敏度和选择性的检测方法,色谱-质谱联用技术(GC-MS法、LC-MS法等)为主要的分析检测手段。由于高浓度的API可能干扰痕量杂质的测定,应选择合适的前处理方法对样品进行分离、纯化或富集。


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