基因毒性杂质，又称遗传毒性杂质（Genotoxic Impurities,GTI），由于杂质的遗传毒性主要通过Ames试验界定，所以也称为致突变杂质。

　　遗传毒性是指外源物质对遗传物质（DNA、染色体）的损伤，包括：

　　1.DNA primary damages（DNA链的断裂、DNA链的修饰、DNA链的加合）

　　2.基因突变（缺失、插入、碱基替换）

　　3.染色体畸变（结构、数量）

　　遗传毒理研究的目的是进行遗传毒理危险识别，识别目标化合物是否会导致遗传物质的损伤，进一步控制暴露，以减少风险。

　　遗传毒物质暴露之后是怎样损伤人体的？

　　首先是遗传物质暴露，或经过代谢过程，形成一个亲电的代谢产物，与DNA进行相互作用，导致DNA损伤。由于人体自身具有一定的修复功能，可以修复损伤，或者体内启动细胞凋亡的过程，除去损伤。

　　最不幸的情况是DNA损伤复制了被固定下来，形成突变。如果在体细胞内形成突变，就有可能导致癌症或者衰老等疾病，如果是生殖细胞产生突变可能会导致遗传性疾病。

　　因此在药物研发阶段，对遗传毒性杂质的研究和控制至关重要。

　　API的遗传毒理检测包括两个策略：

　　第一个策略是最常用的，包括Ames试验和体外哺乳动物细胞试验。体外哺乳动物细胞试验包括三个试验：染色体畸变、小鼠淋巴瘤、体外微核试验，这三个体外试验可以互换，只需要做一个即可。还有一个体内微核试验。

　　第二个策略选择包括Ames试验，还有两个体内的试验，这两个体内的试验一般整合在一个试验里去做，采集不同的组织

　　遗传毒理检测的阶段性

　　遗传毒理的研究贯穿药物研发的全过程。

　　在药物发现和筛选阶段，可以做遗传毒理的筛选试验，比如QSAR软件预测，mini-Ames试验或者体外的微孔板微核试验，在这个阶段筛选掉一些具有遗传毒性潜能的化合物。

　　遗传毒理的主要研究阶段是在临床前Pre-IND阶段，一般推荐在这个阶段完成ICH S2(R1)指导原则中要求的组合试验。

　　在临床一期直到上市之后的阶段，主要是对杂质的评价。

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　　杂质的遗传毒理评价

　　在杂质在按照致突变性和致癌性被分类前，杂质被简单分为实际存在的杂质和潜在杂质。在临床早期阶段，由于研究不充分，一些超过鉴定限的杂质还未被鉴定出来，所以主要是做潜在杂质（PGI）的分类，通过数据库或者文献的搜索