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基因毒理研究

来源:英格尔医药 发布时间:2020-11-10

  基因毒性杂质,又称遗传毒性杂质(Genotoxic Impurities,GTI),由于杂质的遗传毒性主要通过Ames试验界定,所以也称为致突变杂质。


  遗传毒性是指外源物质对遗传物质(DNA、染色体)的损伤,包括:


  1.DNA primary damages(DNA链的断裂、DNA链的修饰、DNA链的加合)


  2.基因突变(缺失、插入、碱基替换)


  3.染色体畸变(结构、数量)


  遗传毒理研究的目的是进行遗传毒理危险识别,识别目标化合物是否会导致遗传物质的损伤,进一步控制暴露,以减少风险。


  遗传毒物质暴露之后是怎样损伤人体的?


  首先是遗传物质暴露,或经过代谢过程,形成一个亲电的代谢产物,与DNA进行相互作用,导致DNA损伤。由于人体自身具有一定的修复功能,可以修复损伤,或者体内启动细胞凋亡的过程,除去损伤。


基因毒理研究_英格尔医药


  最不幸的情况是DNA损伤复制了被固定下来,形成突变。如果在体细胞内形成突变,就有可能导致癌症或者衰老等疾病,如果是生殖细胞产生突变可能会导致遗传性疾病。


  因此在药物研发阶段,对遗传毒性杂质的研究和控制至关重要。


  API的遗传毒理检测包括两个策略:


  第一个策略是最常用的,包括Ames试验和体外哺乳动物细胞试验。体外哺乳动物细胞试验包括三个试验:染色体畸变、小鼠淋巴瘤、体外微核试验,这三个体外试验可以互换,只需要做一个即可。还有一个体内微核试验。


  第二个策略选择包括Ames试验,还有两个体内的试验,这两个体内的试验一般整合在一个试验里去做,采集不同的组织


  遗传毒理检测的阶段性


  遗传毒理的研究贯穿药物研发的全过程。


  在药物发现和筛选阶段,可以做遗传毒理的筛选试验,比如QSAR软件预测,mini-Ames试验或者体外的微孔板微核试验,在这个阶段筛选掉一些具有遗传毒性潜能的化合物。


  遗传毒理的主要研究阶段是在临床前Pre-IND阶段,一般推荐在这个阶段完成ICH S2(R1)指导原则中要求的组合试验。


  在临床一期直到上市之后的阶段,主要是对杂质的评价。


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  杂质的遗传毒理评价


  在杂质在按照致突变性和致癌性被分类前,杂质被简单分为实际存在的杂质和潜在杂质。在临床早期阶段,由于研究不充分,一些超过鉴定限的杂质还未被鉴定出来,所以主要是做潜在杂质(PGI)的分类,通过数据库或者文献的搜索


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