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药物杂质检测技术

来源:英格尔医药 发布时间:2020-11-17

  虽然HPLC-UV技术可对大部分药物杂质进行定量分析,但由于紫外检测灵敏度低而无法实现对极微量杂质的准确定量。然而,质谱技术拥有高灵敏度和高分辨率等优点,近年来由于其具有卓越的定量和定性分析能力已得到了快速的发展。同时,减少样品消耗量也是不断推动核磁共振技术的发展动力之一。


  (1)质谱技术(MS)


  定量分析:


  质谱技术可作为紫外无响应杂质的一种替代定量手段,同时因其具有较高的检测灵敏度,能够对紫外单波长检测无法定量的痕量杂质得以准确测定。但在对某些特殊杂质测定时,由于离子化能力弱仍需要通过衍生化或在流动相加入碱金属离子等方法以获取质谱响应。


  常规MS检测器由于分辨率的制约导致对痕量杂质的定量准确性不高,而高分辨率质谱(HRMS)能将被分析物的荷质比(m/z)检测相对误差降到1×10-6~2×10-6,在选择离子扫描定量中提高了对痕量分析物的定量准确度。


  HRMS高分辨率的另外一个优点是质量区分更为准确,这可用于区分相对分子质量相近的多种化合物,利用此优势和UHPLC联用能在短时间内实现对多种杂质的分离定量。


  结构鉴定:


药物杂质检测技术_英格尔医药


  对杂质单体进行结构鉴定耗时长,因此在药物的杂质谱分析中使用液质联用的方法可对杂质结构进行快速鉴定。该方法是以一级质谱确定的分子离子峰进行二级质谱碎裂分析。


  然而,质谱分辨率的不足常使母离子的m/z判断不准,从而造成杂质的元素组成不明确,同时二级碎片信息量不足也阻碍了对杂质结构的进一步解析。因此,HRMS、多级质谱(MS n)以及氢/氘(H/D)交换等技术以其各自的优点能够对杂质结构做出准确的解析。


  质谱分辨率的提高增加了相对分子质量信息的准确性并可准确预测元素组成,同时利用质谱内置软件或其他计算软件可计算出不同分子式得分高低。


  质谱分辨率提高也有区分不同同位素的功能,例如相对分子质量为500左右的分子,只有分辨率达到400000才能将质谱图中的34S和37Cl两种同位素峰分离开。


  (2)核磁共振技术(NMR)


  NMR技术在杂质定性和定量应用中主要依赖于获得杂质单体,另外,在特殊杂质质量标准建立时对杂质对照品的标化可利用定量NMR进行。NMR技术同时也是一种质量相关检测技术,使用NMR技术求算校正因子进而校正其他检测器,可实现对反应进程的监控。NMR技术检测灵敏度依赖着探针的性能。


  因此,为了提高NMR检测灵敏度,有研究者发明了致冷探针,这种探针只需微克级别的化合物单体就能实现对化合物检测,这使NMR检测样品消耗量实现了由毫克向微克的飞跃。同时在线的液相-核磁(LC-NMR)联用技术也能实现药物杂质的快速结构鉴定。


  杂质研究在药物研发过程中占有及其重要的地位,不仅影响着新药上市的速度,更影人类用药安全。随着分析技术的不断发展,杂质研究的策略已经变得愈发多样化。随着检测器分辨率以及灵敏度的提高,杂质定量实现了由微量到痕量的飞跃,杂质的定性工作也实现了由离线到在线检测的转变。然而,新药研发速度的加快,生物药物的不断涌现以及快速定性定量分析的要求,将给研究人员带来极大的挑战。


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