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药物杂质研究方法

来源:英格尔医药 发布时间:2020-11-18

  药物杂质来源分析的重要作用,同时重点探讨了杂质研究过程中分析技术的发展,尤其在结构鉴定中质谱技术的发展,与此同时,根据国外毒性杂质研究的指导原则,明确了杂质毒性研究的方法。


  1杂质的来源分析


  药物中的杂质可能来源于药物生产以及销售等各个环节。根据ICH指导原则可将药物杂质分为有机杂质、无机杂质、残留溶剂以及其他杂质。


  对药物杂质研究时引入“质量源于设计(Quality byDesign,QbD)”的理念,可在药物生产之前根据具体工艺的合成机制、起始物料及各中间体的基本结构,初步勾画出产品的杂质谱。


  杂质来源分析是制定药物杂质控制策略的基础,尤其是在对毒性杂质来源分析时,应分析所有合成和生产工艺中的试剂、中间体、副产物,推测可能产生的潜在杂质以及分析实际存在的杂质。在原料药合成结束后,药物的活性化合物虽然经过毒性分析已不含有“警示结构”(alerting structure),但是在生产过程中使用到含有警示结构的化合物则还需考虑其遗传毒性。


  2药物杂质的研究方法


  在药物研发过程中,药物杂质的分析是关键。因此,在杂质研究中清晰的杂质结构研思路以及合适的杂质分析技术可极大地缩短杂质研究时间,推动着药物研究的快速发展。


药物杂质研究方法_英格尔医药


  2.1杂质前处理技术


  杂质的前处理是伴随着药物活性成分前处理而存在的,然而药物中杂质的含量低且其结构与主成分差异较大,因此常规药物活性成分的前处理和检测方法(如初始流动相溶解后直接进行HPLC-UV分析)并不一定适用于药物杂质,应针对不同的样品选择不同的前处理技术。


  2.2杂质分离技术


  杂质在药物中含量较低,利用直接测定法无法实现杂质的定性定量分析。因此,应对杂质进行分离以获取杂质的单一成分,从而实现对杂质的检测。近年来,液相色谱技术以及超临界流体技术发展较为迅速。


  2.4杂质检测技术


  虽然HPLC-UV技术可对大部分药物杂质进行定量分析,但由于紫外检测灵敏度低而无法实现对极微量杂质的准确定量。然而,质谱技术拥有高灵敏度和高分辨率等优点,近年来由于其具有卓越的定量和定性分析能力已得到了快速的发展。同时,减少样品消耗量也是不断推动核磁共振技术的发展动力之一。


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