药包材的相关要求

　　功能性、安全性、相容性是对直接接触药品的包装系统和容器（简称药包材）的基本要求。

　　哪些属于药包材？

　　共十一种：输液瓶（袋、膜及配件）、安瓿、药用（注射剂、口服或者外用剂型）瓶（管、盖）、药用胶塞、药用预灌封注射器、药用滴眼（鼻、耳）剂瓶（管）、药用硬片（膜）、药用铝箔、药用软膏管（盒）、药用喷（气）雾剂泵（阀门、罐、筒）、药用干燥剂。

　　政策及指导原则

　　美国FDA于1999年发布了人用药品与生物制品包装用容器密封系统指导原则（Guidance for Industry：Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics）；欧盟EMA于2005年发布了直接接触塑料包装材料的指导原则（Guideline on plastic immediate packaging materials），该指导原则主要阐述了塑料包装材料的申报资料要求，对药品与塑料包装材料的相容性研究仅为一般性的描述，并无具体的试验方法及技术要求。

　　CFDA于2012年9月7日正式发布了《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》，2015年7月28日出台了《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》。

　　中检院网站于2014年4月30日发布了六个技术审评指导原则：《药包材生产申请技术审评资料申报要求》、《药包材再注册申请技术审评资料申报要求》、《药包材补充申请技术审评资料申报要求》、《药用玻璃包装材料和容器技术审评资料申报要求》、《药包材生产现场考核技术要求》、《口服固体药用塑料包装材料和容器技术审评资料申报要求》。

　　CFDA于2016年8月10日发布第134号文，制定公布实行关联审评审批的药包材、药用辅料范围，自公告发布之日起，药包材、药用辅料应按程序与药品注册申请关联申报和审评审批，《药包材及药用辅料申报资料要求》另行公布。各级食品药品监督管理部门不再单独受理药包材、药用辅料注册申请，不再单独核发相关注册批准证明文件。

　　相容性研究过程

　　对于塑料包装材料，相容性研究过程主要分为如下六个步骤：1）确定直接接触药品的包装组件；2）了解或分析包装组件材料的组成、包装组件与药品的接触方式与接触条件、生产工艺过程；3）分别对包装组件所采用的不同包装材料进行提取试验，对可提取物进行初步的风险评估并预测潜在的浸出物；4）进行制剂与包装容器系统的相互作用研究，包括迁移试验和吸附试验，获得包装容器系统对主辅料的吸附及在制剂中出现的浸出物信息；5）对制剂中的浸出物水平进行安全性评估；6）对药品与所用包装材料的相容性进行总结，得出包装系统是否适用于药品的结论。

　　对于玻璃包装容器，应对玻璃包装进行模拟试验，预测玻璃容器是否会产生脱片以及其他问题；然后进行制剂与包装容器系统的相互作用研究，主要考察玻璃容器对药品的影响以及药品对玻璃容器的影响，应进行药品常规检查项目检查、迁移试验、吸附试验，同时对玻璃内表面的侵蚀性进行考察；随后对试验结果进行分析，安全性评估和/或研究。

　　相容性主要研究内容

　　CFDA于2012年和2015年出台的两个注射剂包材相容性指导原则内容包括了相容性研究的基本思路、相容性研究的主要内容、相容性试验内容与分析方法，以及试验结果分析与安全性评价等。

　　药包材与药物的相容性试验应考虑剂型的风险水平和药物与药包材相互作用的可能性，一般应包括以下几部分内容：

　　1）药包材对药物质量的研究，包括药包材（如印刷物、粘合物、添加剂、残留单体、小分子化合物以及加工和使用过程中产生的分解物等）的提取、迁移研究及提取、迁移研究结果的毒理学评估，药物与药包材之间发生反应的可能性，药物活性成分或功能性辅料被药包材吸附或吸收的情况和内容物的溢出以及外来物的渗透等。

　　2）药物对药包材影响的研究，考察经包装药物后药包材完整性、功能性及质量的变化情况，如玻璃容器的脱片、胶塞变形等。

　　3）包装制剂后药物的质量变化（药物稳定性），包括加速试验和长期试验药品质量的变化情况。

　　《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》第二部分对药用玻璃的信息进行了重点介绍，以加深企业对玻璃相关性质的了解，强化对玻璃供应商的审计。另外，在迁移试验中重点关注了玻璃包装容器中各种金属离子的测定，并在附件中提供了玻璃常用金属元素的安全性阈值（PDE），增加了试验的可操作性。该指导原则还增加了与玻璃脱片有关的内容，在要求进行药品常规项目检查的同时，强化了药品对玻璃内表面影响的试验内容。