400-182-9001
新闻中心

NEWS CENTER

新闻中心

返回列表

单抗药物的药代动力学

来源:英格尔医药 发布时间:2021-01-21

  不同于小分子化学药物,单抗药物是基于疾病相关靶点及其信号通路进行设计。通过非共价作用与靶点发生可逆的、高亲和性的结合,引起阻断或激活作用进而调控下游生物学效应而产生药效或/和副作用。


  一、靶点类型


  由于单抗分子量大,无法直接越过细胞膜进入细胞内。所以,单抗一半是与细胞表面受体结合,来发挥生物学功能。膜表面受体的存在形式,可能会有两种:一种是跨膜蛋白,一种是可溶性蛋白(即从膜上脱落下来,进入循环系统)。如果存在两种形式,就会产生竞争性结合,从而影响药代动力学。目前已知存在两种蛋白形式的靶点有CD20,CD25,CD52,EGFR,HER2以及CTLA4。


  可溶性靶点/可脱落靶点在循环系统中的含量非常低,一般从pg/ml到ng/ml,可通过快速更新(快速清除、快速产生)维持在较低的基线水平。一般可以将其作为疾病进程的生物标志物检测。比如HER2,具有两种存在形式。当肿瘤发生时,其血液中的HER2也会升高。


  二、不同的作用机制


  抗体与细胞膜蛋白结合后,膜受体会根据细胞的功能状态发生变化以维持受体的动态平衡。膜受体会通过循环或者降解途径持续内化(内化/细胞内吞作用,是指受体从细胞膜脱落进入细胞质的过程,使得信号中断)。


单抗药物的药代动力学_英格尔医药


  (1)抗体与表面膜蛋白结合,通过改变膜蛋白在胞内段的构象,激活下游的信号通路,或者抑制下游的信号通路,来发挥生物学效应。


  生物学效应,可以有①下游的信号分子的磷酸化,进而再对其他信号通路的影响。②促使细胞释放细胞因子,或者信息分子等。③对某种蛋白最终的表达量的改变(抑制/放大)。


  (2)抗体与表面膜蛋白结合,利用抗体的Fc段来发挥ADCC、ADCP或者CDC作用,杀死细胞。这种作用机制下,就要求尽量降低细胞膜受体的内吞效应,高水平维持杀伤效应。


  (3)抗体药物与表面膜蛋白结合,是利用其特异性的找到靶细胞,然后利用其它机制杀死细胞,比如ADC药物。通过特异性识别肿瘤,利用抗体与膜蛋白结合后内吞效应,使得毒素进入癌细胞,最终杀死癌细胞。这种机制下,就会要求尽量选择内吞效应高的靶点来开发相应的药物,抗体介导的生物效应的强弱是其次的。


  三、吸收、分布


  单抗分子量一般在150~200KD,远高于小分子药,且极性较强,因此很难通过简单的扩散,通过细胞膜进入细胞内,因此很难通过胃肠道吸收进入血液循环,同时胃肠道的酶会将单抗蛋白进行讲解,因此蛋白类药物均不适合口服。通常采用静脉注射、皮下/肌肉注射给药。


  通过皮下/肌肉注射的单抗,主要是在淋巴系统中以对流转运的方式进行吸收,极少部分通过FcRn吸收。在淋巴系统中,单抗可被单向运输至静脉系统。但是在正常生理情况下,淋巴流动速度较慢(15 mL/天),使得皮下注射给药需要长至数小时甚至数天时间才能被吸收,mAb的达峰时间为1.7-13.5 d,大多是6-8 d达到峰浓度。如皮下注射阿达木单抗和奥马佐单抗,说明书所示的达峰时间分别为131h和7-8d。


  吸收后分布的地方主要是血液、组织液、靶细胞。内吞是抗体分布的重要机制,包括胞饮和受体介导的内吞。血液中的抗体可以通过胞饮的方式进入血管上皮细胞,然后被释放到组织液中。而受体介导的内吞,包括效应细胞表面的Fcγ受体以及目标细胞表面的抗原,使得抗体进入到靶细胞。


  四、清除


  抗体由于分子量大,而无法直接从肾脏中过滤排泄出去,也无法通过肝脏的代谢作用消除,主要是以细胞内酶降解的方式被清除。


英格尔医药科技(上海)有限公司

地址:上海市闵行区瓶北路155号

          155 Pingbei Rd,Minghang District, Shanghai

电话:400 182 9001        0086 21 51682918

网址:www.icaspharma.com

关注了解更多

版权所有© 英格尔医药科技(上海)有限公司 沪ICP备19022585号-1