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抗菌药物药代动力学

来源:英格尔医药 发布时间:2021-01-21

  我国CAP常见致病菌包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体和嗜肺军团菌等,其中肺炎链球菌和肺炎支原体对大环内酯类的耐药率较高。我国HAP常见病原体包括鲍曼不动杆菌、肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌等,也有少量的非典型病原体和真菌。HAP中肠杆菌科细菌产ESBL的比例很高,近年来开始出现耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(carbapenem-resistant enterobacteriaceae,CRE),且分离率逐年增加;而非发酵菌(鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌)对碳青霉烯类的耐药率居高不下。


  参考我国CAP和HAP病原学流行病学和体外药敏试验结果及中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版),对常见致病原的抗感染药物选择推荐如下:(1)肺炎链球菌:青霉素(MIC<2 mg/L)、第一二代头孢菌素;青霉素不敏感菌株可选用头孢曲松、头孢噻肟、喹诺酮类(包括左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星和新一代无氟喹诺酮奈诺沙星),不推荐使用大环内酯类药物。(2)肺炎支原体:推荐四环素类和喹诺酮类等药物。大环内酯类不推荐首选,如使用时应参照当地药敏试验结果。(3)金黄色葡萄球菌:甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(methicillin susceptible staphylococcus aureus,MSSA)可用头孢唑啉或苯唑西林等;MRSA可选用利奈唑胺、万古霉素及替考拉宁等药物。(4)肠杆菌科细菌:不产ESBL的细菌首选第三代头孢菌素;产ESBL的细菌可选碳青霉烯类、哌拉西林/他唑巴坦等酶抑制剂合剂,或敏感的非典型β-内酰胺类药物(如拉氧头孢、氟氧头孢等);CRE则选用以多黏菌素或替加环素为基础的联合用药,对碳青霉烯类低度耐药时(MIC为4~8 mg/L)也可以碳青霉烯类为基础联合其他药物。(5)鲍曼不动杆菌:通常需要选用下列药物联合治疗,如舒巴坦(或头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦)、喹诺酮类(环丙沙星、左氧氟沙星)、阿米卡星、碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南、比阿培南)、多黏菌素类及替加环素。(6)铜绿假单胞菌:抗假单胞菌属β-内酰胺类联合氨基糖苷类、抗铜绿假单胞菌喹诺酮类或多黏菌素类。


  选择肺组织分布浓度较高的抗菌药物:


抗菌药物药代动力学_英格尔医药


  治疗军团菌、支原体和衣原体等非典型病原体感染时,可选用大环内酯类、喹诺酮类或四环素类。需要覆盖MRSA且万古霉素MIC≥1 mg/L时,推荐选用利奈唑胺。而达托霉素在肺部易被肺泡表面活性物质灭活,不能用于肺部感染的治疗。


  根据抗菌药物PK/PD的特点优化给药方案:


  根据抗菌药物在肺组织分布和PK/PD特点调整用药方案,提高达标率,可增强疗效。如XDR革兰阴性菌感染推荐应用碳青霉烯类与其他抗菌药物联合治疗时,对碳青霉烯类不敏感的菌株,可通过使用充分的剂量或延长静脉滴注时间(亚胺培南2~3 h,美罗培南3~4 h)增加%T>MIC。当应用替加环素治疗HAP时(MIC>1 mg/L),推荐首剂200 mg,然后100 mg,1次/12 h;一项国际多中心随机双盲试验结果显示,HAP/VAP患者替加环素高剂量组(100 mg,1次/12 h)的疗效明显高于中剂量组(75 mg)和亚胺培南组。另一项研究结果显示,当致病菌MIC为0.5~1.0 mg/L时,随着替加环素剂量的增加,累积响应百分率(CFR)随之增加,高剂量组(100 mg,1次/12 h)的CFR为89.86%,而低剂量(50 mg,1次/12 h)组为61.62%。


  雾化吸入抗菌药物的必要性与给药方案优化:


  当肺部感染是由XDR或全耐药(pan-drug resistanta,PDR)的鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌或肺炎克雷伯菌等所致时,可在全身抗菌治疗的基础上联合吸入治疗,以增加肺组织局部浓度,提高疗效。雾化吸入的抗菌药物多选择黏膜不吸收且局部组织浓度高的药物,目前采用的药物主要有氨基糖苷类(妥布霉素、阿米卡星)和多黏菌素E等。吸入抗菌药物的方案为:阿米卡星推荐400 mg,1次/12 h,或25 mg/kg,1次/d;妥布霉素300 mg,1次/12 h。稳定期支气管扩张患者的随机对照临床研究结果证实,吸入多黏菌素E(100万IU/次,1次/12 h,持续6个月)组较安慰剂组急性加重的间歇期显著延长,痰菌负荷呈时间依赖性降低。


  建议:(1)应根据抗菌药物在肺组织分布和PK/PD特点调整用药方案,提高达标率。大环内酯类、喹诺酮类和利奈唑胺在呼吸道上皮衬液中浓度高,可同时参考致病原敏感性用于肺部感染,β-内酰胺类药物也是治疗呼吸道感染的常用药物,但在选用时应考虑到需要给予足够剂量,以达到合适的肺组织浓度;(2)XDR或PDR菌致严重肺部感染时,可全身用药配合吸入抗菌药物治疗。


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