在现有的实验室条件下，普通的化学合成很难连续大规模合成化合物以满足临床前药理实验的需求。我们期望探索一种新的操作方法，大大提高合成效率，在保证安全性的前提下，短时间、大规模合成所需化合物。基于流体的微流控反应器（Flow microreactors，FMRs）已被公认为化学合成的有利工具，它能快速混合反应物、加快反应热交换、准确控制停留时间，既保证收率又能提高产量。微流控反应器合成不仅可用于实验室规模的合成，而且可用于工业规模的化学物质的生产。

　　由于有机锂试剂能迅速与酮羰基亲核加成，水解得醇类化合物，一般需要在反应前用保护基团保护酮羰基，再与锂试剂反应。此类反应步骤复杂，产率低。2011年发表在Nature Communication上的文章介绍了使用微流控反应器实现无保护基的有机锂化合物的反应。

　　文章中运用流体微反应器，无需加入保护基，即可得到所需的含锂中间体。0℃下，正丁基锂与2-溴-1，3，5-三甲基苯于M1中混合进料，R1中反应生成苯基锂。在-70℃下，化合物1与苯基锂于混合器M2中混合，输入反应器R2。通过改进将两个T型混合器与一个微反应器结合，减小有机锂中间体化合物2在反应器R2中的停留时间，在一分子化合物2苯环上的锂和另一分子2上的酮羰基反应成二聚体4前，用亲电试剂甲醇捕获中间体2得化合物3，抑制羰基与锂反应，通过气相色谱确认化合物3的收率。微流控反应器中试剂入口和淬灭入口之间的反应时间被称为“停留时间”，通过调节这些位置之间的长度和流动速度，可以精确控制停留时间，并将停留时间缩短到毫秒级。实验发现，随着停留时间的缩短，中间体3的产率远大于中间体4。当停留时间为0.003s时，化合物3的产率为90%；停留时间为0.0015s时，产率为91%。这项研究实现了在不加入保护基团的前提下合成复杂的有机化合物。

　　无催化剂条件下实现功能性有机锂试剂的亲电胺化

　　目前在有机合成中C-N键的形成大多是通过过渡金属催化偶联反应进行亲核胺化得到，如Ullman–Goldberg胺化，Buchwald–Hartwig胺化，Chan–Lam偶联等，同时，也有报道通过电化学和光氧化还原得到C-N键。

　　基于极性转化策略，对碳离子（尤其是有机锂化合物）进行亲电胺化形成C-N键是一种可替代的策略。许多亲电胺化试剂已被开发用于亲电胺化有机金属化合物，如有机镁、有机锌、有机铜和有机铝。然而，这些金属化合物通常是由相应的有机锂通过金属交换来制备的。所以，直接胺化有机锂才是一种更有效的方法。但由于有机锂不稳定和选择性差，直接胺化有机锂具有产率低、易产生副产物、适用范围小等缺点。

　　2018年发表在Angew.Chem.Int.Ed.的文章中，研究人员通过微流控反应器实现了在无催化剂、温和的条件下用胺化试剂对有机锂中间体直接进行亲电胺化反应。首先通过实验确认了最佳的胺化试剂1f，在普通的实验条件下1f能作为亲电试剂进攻苯基锂上与锂相连的带负电荷的碳，考虑由于苯环上两个氯的立体效应抑制酮羰基与苯基锂发生亲核加成，并且其吸电子效应增强了氮中心的亲电性，产率达81%，之后用微流控反应器制备1f。反应在20℃条件下进行，用台式流动核磁共振仪实时监测生成物，发现反应时间在4min时反应完全。胺化试剂1f无需纯化即可用于下一步反应。

　　实验测得，邻、对、间位有甲氧基的有机锂中间体亲电胺化产率均较高，分别为93%、87%、81%；带吸电子基团的有机锂中间体产率也较高。

　　在微流体反应器中，有机锂中间体和胺化试剂1f分别通过R1、R3输入混合器M4,在反应器R4中进行亲电胺化反应得到终产物，生成C-N键。其中，M1、R1反应部分在0℃条件下进行，条件温和。整个过程反应时间少于5分钟。相较于常规操作的-78℃，20min的反应条件，有了很大的优化。作者利用获得的最优条件，将溴代物的锂化反应，胺化试剂的制备以及有机锂的亲电胺化反应全部整合到微反应系统上实施。在较短的时间内（＜5 min）以较高的收率实现了一套微反应系统完成三步反应的连续化过程。

　　基于集成合成、绿色和可持续概念，微流控反应器越来越成为化学合成研究的重要工具。由此导出的“瞬化学”（flash chemistry）和流动化学（flow chemistry）概念热度日益增加。相信随着研究的不断深入，微流控反应器技术能带给我们更加安全、有效、快捷的化学合成条件，大大加快新药研发的效率。