基因毒性杂质(genotoxic impurity，GTI)定义为“经过适当遗传毒性实验模型，如细菌基因突变(Ames)实验，证实具有遗传毒性的杂质”。

　　该类杂质可能从基因突变、染色体畸变、DNA损伤与修复等几个方面同DNA发生直接或间接的相互作用，从而改变DNA结构与构象或引起DNA的损伤，进而影响DNA的功能或改变其遗传特性，最终引起突变、癌变、畸变等遗传毒性。

　　关于药物中基因毒性杂质超标导致药品召回的事件均有报道，各国药品监督管理部门对药物中基因毒性杂质的控制出台了一系列的指导文件，旨在严格控制该类杂质在药物中的限度。

　　基因毒性杂质的研究思路

　　将药物中的基因毒性杂质完全除去实际操作难度很大，ICH，EMA和FDA均颁布了相关的基因毒性杂质控制指导文件，推荐以毒理学关注阈值(threshold of toxicological concern，TTC，1.5μg·d-1)来控制用药风险。

　　TTC具体含义为在人的一生(70岁)中，每天摄入1.5μg基因毒性杂质，其致癌的风险是可接受的(＜1/100 000)。

　　所以在实际的检测中，基因毒性杂质采用限度检查的方法。药物中基因毒性杂质的具体研究思路如下:

　　①根据药物合成工艺中使用的起始物料、试剂和催化剂等，结合可能发生的化学反应推测药物中可能引入的基因毒性杂质并对其进行分类。

　　②确定杂质可接受的最大限度。

　　③开发药物中基因毒性杂质的检测方法。

　　④建立专属性强、稳定性好、灵敏度高、分析速度快的分析方法，并进行方法学验证。

　　⑤对供试品进行测定，确认样品中基因毒性杂质的限度是否符合要求。

　　基因毒性杂质的来源

　　药物中基因毒性杂质的来源有原料药合成的起始物料、反应中间体、催化剂和试剂等。

　　此外，在药物的合成、制剂生产、储存或运输过程中也会生成基因毒性杂质，所以药物中基因毒性杂质的来源贯穿药品的生产和流通整个过程。

　　英格尔医药将药物中基因毒性杂质的来源分为3类:

　　①基因毒性试剂(genotoxic reagents):药物在合成过程中使用的原料、反应试剂或催化剂，其本身具有警示结构，在合成反应过程中未反应完全而引入到中间体或药物粗品中。

　　②基因毒性合成产物(genotoxic synthetics):在药物的合成过程中，2个或多个合成物料或试剂在一定化学反应条件下生成具有警示结构的杂质，该类杂质可能是副产物也可能是药物合成中间体。

　　③基因毒性降解产物(genotoxic degradants):原料药或制剂本身不具有警示结构，但在储存或运输过程中发生氧化或还原等反应，最终生成具有警示结构的杂质。