基因毒性杂质或者潜在基因毒性杂质，可能严重威胁人类健康，需要严格控制药物中这类杂质的限度。由于基因毒性杂质检测在灵敏度、选择性、待测物稳定性、基质复杂性等方面呈现特殊要求，因此在分析方法的开发和选择上具有与其他药物杂质检测不同的特点。

　　什么是基因毒性杂质？

　　根据《中国药典》的相关文件定义，遗传毒性(genotoxcity)是指遗传物质中任何有害变化引起的毒性，而不考虑诱发该变化的机制，又称为基因毒性。遗传毒性杂质(genotoxic impurities，GTIs)是指能引起遗传毒性的杂质，包括致突变性杂质和其他类型的无致突变性杂质。其主要来源于原料药或制剂的生产过程，如起始原料、反应物、催化剂、试剂、溶剂、中间体、副产物、降解产物等。致突变性杂质(mutagenic impurities)指在较低水平时也有可能直接引起DNA损伤，导致DNA突变，从而可能引发癌症的遗传毒性杂质。

　　而潜在基因毒性杂质（Potential Genotoxic Impurities，PGIs）是指其结构中含有与基因毒性杂质反应活性相似的化学结构，即警示结构（Structural alerts,SAs），通常也作为基因毒性杂质来评估。

　　基因毒性杂质从何而来？

　　基因毒性杂质是从化学试剂、化学合成与反应作用而来的，涉及到合成工艺流程的方方面面以及随后的药品的稳定性和可能的降解，是一个极其复杂的过程问题。

　　如何对这类杂质进行危害评估的呢？

　　致突变性杂质的危害评估方法主要是通过数据库、文献检索，(定量)构效关系［(Quantitative)Structure-Activity Relationships，(Q)SAR］评估以及遗传毒性试验等评估方法将杂质分类，参考国际相关分类方法，根据致突变和致癌风险危害程度可将杂质分为以下5类。

　　1类杂质指已知有致突变性的致癌物质。

　　2类杂质指致癌性未知的已知致突变性物质。

　　3类杂质指含有警示结构，与原料药结构无关，无致突变性数据的物质。

　　4类杂质指含有警示结构，与原料药或与原料药相关的物质具有相同的警示结构的物质，且原料药或与原料药相关的物质经测试为无致突变性的物质。

　　5类杂质指无警示结构，或有充分的数据证明警示结构无致突变性或致癌性的物质。

　　1.数据库、文献检索评估方法

　　已有资料显示杂质是有致突变性的致癌物质，则将其归为1类；已有资料显示杂质是有致突变性，即细菌回复突变试验呈阳性，或有其他与DNA反应性相关的基因突变的阳性致突变性数据(例如，体内基因突变研究显示阳性)，但无啮齿动物致癌性数据的物质，则将其归为2类；已有资料显示无致突变性或致癌性潜在风险的物质，则将其归为5类。

　　2.(定量)构效关系[(Q)SAR]评估方法

　　(Q)SAR评估方法是根据化合物现有资料、化学结构和对细菌回复突变试验的预测对化合物进行分类。根据现有资料可将化合物归为1类或2类；如果杂质含有与原料药结构无关的警示结构，但无致突变性数据，则可归为3类；如果杂质含有与原料药或与原料药相关的物质相同的警示结构(例如，工艺中间体)，且该原料药或与原料药相关的物质经测试为无致突变性，则可归为4类；如果杂质含有警示结构，但有充分的数据认为该警示结构无致突变性或致癌性，或者杂质不含有警示结构，则可归为5类。

　　应用(Q)SAR方法进行计算机模拟，预测细菌回复突变试验的结果时，应采用两个互补的(Q)SAR预测方法。一个方法基于专家规则，另一个方法基于统计学。如果两个互补的(Q)SAR方法预测结果均没有警示结构，则可以认为该杂质没有致突变性，不建议做进一步的检测。此方法应釆用经验证并获得公认的软件，如有必要，预测结果可由专家评估。

　　3.遗传毒性试验评估方法

　　英格尔医药对于应用(Q)SAR方法评估归为3类的杂质，可以进一步开展细菌回复突变试验。如果试验结果为阳性，则该杂质归为2类；如果试验结果为阴性，则该杂质归为5类。对于长期给药时杂质日摄入量超出1mg时，按照本指导原则评价为阴性的杂质，仍应考虑对杂质进行潜在的遗传毒性评估。

　　对于致突变性(如细菌回复突变试验)结果为阳性的杂质，如果无法控制在可接受的摄入量，可以根据其作用机制和预期的靶器官(组织)分布，选择合适的体内遗传毒性试验，以明确其体内致突变风险，指导对其设定特定的限度。