放射性诊断药物(以下简称放诊药物)是用于获得体内靶器官或病变组织的影像或功能参数，进行疾病诊断的一类体内放射性药物，可用于体检筛查、疾病诊断和器官结构/功能评估。放诊药物通常由放射性核素和将放射性核素递送到体内特定部位的非放射性部分(配体/载体)组成。放射性核素可自发地衰变为稳定核素，这个过程中发射出粒子(如正电子)或光子，正电子可被体外的正电子发射断层扫描(PET)仪检测到，光子可被体外的单光子发射计算机断层扫描(SPECT)仪检测到，信号经处理后转换为器官或组织的结构或功能图像。为了达到给药后在体内迅速显像，放诊药物的放射性核素的物理半衰期通常较短，如常用放射性核素包括11C，13N，18F，68Ga，99m Tc和123I，其物理半衰期分别为20.4 min，9.96 min，109.8 min，68 min，6.02 h和13.2 h。放诊药物具有临床使用时即时制备的特点，制剂处方组成成分会随着放射性核素衰变而发生变化，临床用药剂量低及用药次数少、存在辐射损伤风险等。

　　2000年1月—2020年6月，美国FDA共批准了13个新分子实体的放诊药物上市，根据其公开的药理毒理审评报告或综合审评报告，将这13个产品的非临床研究评价内容汇总如下。

　　2．1 flortaucipir F18(Tauvid注射液)［1－2］

　　Tauvid是AvidＲadiopharms Inc公司研发的PET显像剂，于2020年5月获FDA批准上市，用于正在接受阿尔茨海默病(AD)评估的具有认知障碍的成年患者，评估脑部聚集性tau神经纤维缠结(NFTs)的密度和分布。制剂中含有2μg·mL－1的flortaucipir、300～1 900 MBq·mL－1的［18F］flortaucipir，［18F］flortaucipir可与脑内的聚集性tau蛋白结合。

　　2．1．1药效学

　　采用已故AD患者的脑匀浆或脑切片，考察［18F］flortaucipir与人tau蛋白的病理聚集纤维状形式(PHF-tau)的亲和力和选择性。采用已故的不同脑部疾病患者的脑组织，考察flortaucipir对AD患者PHF-tau的鉴别诊断能力。考察对受体、粒子通道、转运体、酶等的亲和力及功能影响潜力;由于flortaucipir可与单胺氧化酶A，B结合，评价了以上非靶结合对tau显像的影响。考察对多个脑组织部位(富铁区、黑质、脉络膜丛钙化区、软脑膜黑色素)的结合情况。

　　2．1．2药动学

　　体内研究包括［18F］flortaucipir在小鼠、大鼠体脑的PET成像实验，小鼠分布、代谢、排泄实验，猴在体PET显像实验(伴随考察了脑摄取及清除情况)。体外研究包括［18F］flortaucipir在人及不同动物种属的肝微粒体、肝细胞中的代谢实验，flortaucipir的CYP代谢酶表型鉴定实验、对转运体P-糖蛋白(P-gp)影响实验。

　　2．1．3安全性

　　选择大鼠和犬开展一般毒理学实验。开展了flortaucipir的hEＲG实验、安全药理学实验，大鼠扩展的单次给药毒性实验，大鼠、犬1个月重复给药毒性实验，标准组合的遗传毒性实验。在flortaucipir犬重复给药实验、［18 F］flortaucipir猴药动学实验中伴随考察对心血管系统功能的影响。根据［18F］flortaucipir猴药动学实验数据，估算人体辐射内照射吸收剂量。

　　2．2 fluoroestrdiol F18(Cerianna注射液)［3－4］

　　Cerianna是Zionexa公司研发的PET显像剂，于2020年5月获FDA批准上市，用于检测复发或转移性乳腺癌的雌激素受体(EＲ)阳性病变。制剂中含有不超过5μg·40 mL－1的fluoroestrdiol、148～3 700MBq·mL－1的［18 F］fluoroestrdiol，［18 F］fluoroestrdiol是雌激素结构类似物，通过与EＲ结合在表达EＲ的细胞中富集。

　　2．2．1药效学

　　考察了［18F］fluoroestrdiol与EＲ、其他类固醇结合蛋白的体外结合情况。开展了［18F］fluoroestrdiol在乳腺癌模型小鼠、未成熟雌性大鼠的PET显像实验，考察［18 F］fluoroestrdiol摄取与靶点EＲ表达量间的相关性，［18F］fluoroestrdiol显像对乳腺癌治疗药物的反应，并与FDG F18进行了对比研究。

　　2．2．2药动学

　　［18F］fluoroestrdiol的乳腺癌模型小鼠经不同途径给药的肿瘤摄取实验，荷瘤小鼠PET生物分布实验，大鼠肿瘤模型中的分布、乳腺癌摄取、代谢、排泄实验，人及动物种属肝细胞中的代谢实验，性类固醇蛋白对［18 F］fluoroestrdiol肿瘤摄取的影响实验。［125 I］estradiol在幼年猪的排泄实验。

　　2．2．3安全性

　　16-α-fluoroestradiol的hEＲG实验，非放射性fluoroestrdiol F18(具体受试物不详)大鼠扩展的单次给药毒性实验，fluoroestrdiol的大鼠14 d重复给药毒性实验、标准组合遗传毒性实验。

　　2．3 fluorodopa F18 injection［5－6］

　　fluorodopa F18 injection是FEINSTEIN公司研发的PET显像剂，于2019年10月获FDA批准上市，用于疑似帕金森病的成人患者，来显示纹状体内多巴胺能神经末梢。制剂中含有15.5～308.2MBq·mL－1的［18F］氟多巴(［18F］fluorodopa)，［18F］fluorodopa与左旋多巴结构相似(区别为18F取代了左旋多巴苯环上连接的1个氢原子)，可在脑内多巴胺能神经末梢中转化为［18F］fluorodopamine(［18F］氟多巴胺)并储存在突触前囊泡中。

　　2．3．1药效学

　　开展了［18F］fluorodopa猴帕金森病模型的PET脑显像实验，还采用［18 F］fluorodopaPET成像考察非人灵长类动物中卡比多巴的给药途径和预处理效果。

　　2．3．2药动学

　　包括［18F］fluorodopa在人血液中的代谢实验，［18 F］fluorodopa与［3H］左旋多巴(Ldopa)在大鼠体内的代谢比较实验，［18F］fluorodopa在猪体内的代谢、排泄实验，卡比多巴对［18 F］fluorodopa在大鼠、猴体内的代谢影响实验。还提供了左旋多巴、L-3-O-甲基多巴等结构类似物的药动学信息。

　　2．3．3安全性

　　［18F］fluorodopa的小鼠单次给药毒性信息(非GLP实验，包括病理学检查)，FDA认为该研究的实验设计不能满足监管要求，但是实验结果与［18F］fluorodopa、左旋多巴的已知临床安全性信息一致，因此根据该项实验的NOAEL剂量计算了安全窗。以上非临床研究信息均是IND申请时提交的资料，在NDA申请时，FDA基于以下因素，认为以上信息可支持fluorodopa F18的上市申请:①［18F］fluorodopa与左旋多巴结构相似。②左旋多巴用于治疗帕金森病的历史经验(人体长期用药剂量高于fluorodopa F18人用剂量)可用于支持fluorodopa F18的安全性。③已有左旋多巴的非临床及临床研究数据。④［18F］fluorodopa的非临床药效学数据。

　　2．4 Ga 68 dotatoc injection［7－8］

　　Ga 68 dotatoc injection是Uihc Pet Imaging公司研发的PET显像剂，于2019年8月获FDA批准上市，用于定位生长抑素受体阳性的神经内分泌肿瘤。制剂中含有18.5～148 MBq·mL－1的［68Ga］dotatoc，［68Ga］dotatoc是通过DOTA将68Ga共价螯合到奥曲肽(奥曲肽是环状8肽生长抑素类似物)得到的新结构化合物，也称为68 Ga(DOTA0-Phe1-Tyr3)奥曲肽，［68Ga］dotatoc可与生长抑素受体结合。

　　2．4．1有效性

　　提供了dotatoc或Y-dotatoc与生长抑素受体的体外结合信息、［90 Y］dotatoc荷瘤小鼠PET显像研究信息。体外研究信息显示［68Ga］dotatoc与人生长抑素受体SSTＲ2的亲和力与生长抑素、奥曲肽相似。

　　2．4．2安全性

　　开展了dotatoc的大鼠4周重复给药毒性实验。2．5 kit for the preparation of gallium Ga 68 dotatateinjection(Netspot)［9－10］Netspot是由Advanced Accelerator ApplicationsUSA Inc公司研发的用于制备PET显像剂galliumGa 68 dotatate injection的试剂盒，于2016年6月获FDA批准上市，作为单剂量药盒供应(含dotatate 40μg·盒－1)，临床使用时用68 Ga标记制成PET显像剂，用于定位生长抑素受体阳性神经内分泌瘤。dotatate(也称为DOTA-0-Tyr3-奥曲肽)属于生长抑素类似物，其肽链结构与已上市的SPECT显像剂OctreoScan(111In标记，1994年上市)相似，可与生长抑素受体结合。

　　2．5．1药效学

　　开展了dotatate对生长抑素与肿瘤细胞膜结合的抑制实验。

　　2．5．2药动学

　　开展了［68Ga］dotatate小鼠分布实验、荷瘤小鼠分布/显像实验，［177Lu］dotatate大鼠分布实验，［175Lu］dotatate与血浆蛋白的体外结合实验。

　　2．5．3安全性

　　开展了［175Lu］dotatate的安全药理学实验，大鼠、犬8周重复给药毒性实验(每2周给药1次)，体外遗传毒性实验。申请人采用冷原子镥(175 Lu或177 Lu)标记的dotatate开展非临床药动学及安全性实验，FDA认为以上2种受试物与［68Ga］dotatate仅是放射性标记上的不同，认可参考［175 Lu］dotatate和［177 Lu］dotatate的非临床数据来评估［68Ga］dotatate的药动学及安全性特征。

　　2．6 fluciclovine F18 injection(Axumin)［11－12］

　　Axumin是Blue Earth Diagnostics Ltd．公司开发的PET显像剂，2016年5月获FDA批准上市，用于前列腺癌治疗后血中前列腺特异抗原升高的可疑前列腺癌复发的男性患者。制剂中含有2μg·mL－1的fluciclovine、335～8 200 MBq·mL－1的［18F］fluciclovine，［18F］fluciclovine是18F标记的L-亮氨酸类似物，经细胞膜上的氨基酸转运体(如LAT－1，ASCT2)转运至细胞内，因前列腺癌细胞的LAT－1，ASCT2表达上调，18F-fluciclovine可被前列腺癌细胞摄取。

　　2．6．1药效学

　　开展了［14C］fluciclovine人正常前列腺细胞、前列腺癌细胞摄取实验，［18F］fluciclovine荷瘤小鼠的肿瘤放射性分布实验。此外，开展了［14C］fluciclovine被其他转运体摄取、与一系列受体的结合实验，来评估其脱靶效应。

　　2．6．2药动学

　　开展了［18F］fluciclovine的大鼠体分布、排泄、代谢实验，猴吸收、排泄实验，体外肝微粒体代谢实验;［14 C］fluciclovine的猴吸收、排泄实验。

　　2．6．3安全性

　　开展了fluciclovine的hEＲG实验、大鼠中枢神经系统及呼吸系统安全药理学实验、犬心血管系统安全药理学实验，大鼠、犬单次给药毒性实验，大鼠、犬14 d重复给药毒性实验，标准组合的遗传毒性实验，血管刺激性及体外溶血性实验。此外，评价了终产品中的一个浓度远高于药理活性分子的结构相关性杂质对有效性(肿瘤细胞摄取、组织分布)、安全性的影响。

　　2．7 florbetaben F18 injection(Neuraceq)［13－14］

　　Neuraceq是Life Molecular Imaging公司开发的PET显像剂，于2014年3月获FDA批准上市，用于脑内β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块成像，应用于可能被诊断为AD或其他导致认知退化疾病的具有认知功能障碍的成人患者。制剂中含有最高质量达3μg、放射性活度为50～5 000 MBq·mL－1的［18F］florbetaben，［18F］florbetaben是18F标记的聚乙二醇二苯乙烯衍生物，可与Aβ结合。

　　2．7．1药效学

　　开展了florbetaben与Aβ的体外结合实验，florbetaben与人脑组织中Aβ斑块以及其他脑组织病变(如APP、tau阳性病变、α-人突触核蛋白阳性病灶)的体外结合实验，受试物为［3H］florbetaben或florbetaben。此外，开展了［3H］florbetaben与一系列受体、转运体的结合实验，来评估其脱靶效应。

　　2．7．2药动学

　　开展了［18F］florbetaben的小鼠、猴分布、代谢、排泄实验，肝微粒体、肝细胞体外代谢实验;［14C］florbetaben的小鼠代谢实验，对CYP酶活性的体外影响实验，体外CYP代谢酶表型鉴定实验;［19F］florbetaben的体外血浆蛋白结合、代谢实验;florbetaben的大鼠、犬药代实验。

　　2．7．3安全性

　　英格尔开展了florbetaben的以下实验:hEＲG实验，大鼠中枢神经系统功能、呼吸系统功能、肾功能的安全药理学实验，犬心血管系统安全药理学实验，大鼠、兔扩展的单次给药毒性实验，大鼠、犬4周重复给药毒性实验，体外遗传毒性实验，血管刺激性实验。根据小鼠组织分布数据估算了人体辐射内照射吸收剂量。

　　2．8 flutemetamol F18 injection(Vizamyl)［15－16］

　　Vizamyl是GE Healthcare，Inc．公司开发的PET显像剂，2013年10月获FDA批准上市，用于脑内Aβ斑块成像，应用于可能被诊断为阿尔茨海默病或其他导致认知退化疾病的具有认知功能障碍的成人患者。制剂中含有150 MBq·mL－1的［18F］flutemetamol、不超过2μg·mL－1的flutemetamol。［18F］flutemetamol是硫黄素T(硫黄素T是用于脑组织AD染色的染料)结构类似物，可透过血脑屏障与Aβ结合。

　　2．8．1药效学

　　采用来自已故AD患者及非AD患者的脑组织切片，开展了flutemetamol与Aβ的结合与选择性实验。此外，在体外开展了flutemetamol与Aβ的结合饱和及竞争性分析、人脑组织摄取分析等。

　　2．8．2药动学

　　开展了［18F］flutemetamol的大鼠、狒狒的吸收、分布、排泄实验，采用［14 C］flutemetamol，［19F］flutemetamol和［3H］flutemetamol作为受试物考察了flutemetamol的代谢特征。药物相互作用研究方面考察了抗Aβ制剂MAB31对［18F］flutemetamol大鼠体内放射性分布的影响。

　　2．8．3安全性

　　Vizamyl的早期非临床安全性研究采用未用F18标记的［19F］flutemetamol，而在临床研究中采用［18F］flutemetamol，申请人对2种样品进行了药代桥接实验来证实二者具有相似的组织分布和排泄特征。开展了［19 F］flutemetamol的以下实验:hEＲG实验，大鼠中枢神经系统安全药理学实验，犬心血管系统、呼吸系统安全药理学实验，大鼠、犬单次给药毒性实验，大鼠、犬14 d重复给药毒性实验，标准组合及追加的遗传毒性实验，局部刺激性、体外溶血性实验。根据大鼠组织分布数据估算人体内照射辐射吸收剂量。在Ⅲ期临床试验期间开展了［18F］flutemetamol终产品的大鼠单次给药毒性试验。

　　2．9 choline C11 injection［17－18］

　　choline C11 injection是Mayo Clinic PETＲadiochemistry Facility公司开发的PET显像剂，于2012年9月获FDA批准上市，用于怀疑前列腺癌复发同时骨扫描、CT或MＲI未见明显信号的患者。制剂中含有148～1 225 MBq·mL－1的［11C］choline，［11C］choline是11C标记的胆碱类似物，胆碱参与细胞膜结构成分磷脂的合成以及跨膜信号的调节，而快速增殖的肿瘤细胞摄取胆碱增加。药理毒理方面，申请人提供了胆碱、［11C］choline的公开发表的文献资料，包括［11C］choline和［18F］choline人体肿瘤显像资料，胆碱、［11C］choline的体内药动学资料，胆碱的毒理学资料等。FDA基于以下几方面考虑认为以上非临床信息可支持上市:①有效性方面，许多肿瘤(包括前列腺肿瘤)具有胆碱摄取增加，以便满足磷脂膜合成增加的需求。已报道采用11C或18F标记的胆碱进行PET显像能显示该类肿瘤。②安全性方面，胆碱为人体的必需营养素，推荐的膳食日摄入量(425～550 mg·d－1)远高于［11C］choline的临床给药剂量，［11C］choline的临床给药剂量低(不超过2μg)，因此认为是安全的。2．10 florbetapir F18 injection(Amyvid)［19－20］Amyvid是AvidＲadiopharms Inc公司开发的PET显像剂，于2012年4月获FDA批准上市，用于脑内Aβ斑块成像，应用于可能被诊断为AD或其他导致认知退化疾病的具有认知功能障碍的成人患者。制剂中含0．1～19μg·mL－1的florbetapir、放射性活度为500～1 900 MBq·mL－1的［18F］florbetapir，［18 F］florbetapir可与Aβ斑块结合。

　　2．10．1药效学

　　采用来自已故AD患者的脑匀浆、脑组织切片，开展了［18F］florbetapir与Aβ斑块的体外结合、解离和选择性实验，［18F］florbetapir的Aβ显像与其他Aβ检测方法(银染、硫黄素S评分、特异性免疫组化)的相关性实验。采用Aβ转基因模型小鼠考察了［18F］florbetapir的Aβ斑块体内显像能力。此外，在体外考察了［18 F］florbetapir与一系列受体、其他神经系统转运体的结合潜力，来评估其特异性和脱靶毒性;采用体外组织结合法或自显影法考察了AD常用治疗药物或候选药物对［18F］florbetapir药理活性的潜在影响。

　　2．10．2药动学

　　开展了［18F］florbetapir小鼠分布实验、猴PET显像实验(检测脑分布)、肝微粒体代谢实验。根据体外代谢研究结果，进一步评估了［18F］florbetapir的2种放射性代谢产物的药理学活性，来评估代谢产物是否会干扰原型药显像。2．10．3安全性开展了florbetapir的hEＲG实验、犬心血管及呼吸系统安全药理实验，大鼠给药毒性实验(伴随考察对中枢神经系统的影响)，大鼠(28 d)及犬(14，28 d)重复给药毒性实验、标准组合遗传毒性实验。参考小鼠组织分布数据估算人体内照射辐射吸收剂量。

　　2．11 ioflupane I123 injection(DaTscan)［21－22］

　　DaTscan是Ge Hlthcare Inc公司开发的SPECT显像剂，于2011年1月获FDA批准上市，用于协助评估疑似帕金森综合征(PS)成人患者的脑内纹状体多巴胺能神经元的丢失情况。制剂中含有0．07～0．13μg·mL－1的ioflupane、74 MBq·mL－1的［123 I］ioflupane，［123I］ioflupane可与人多巴胺转运体(DaT)结合。

　　2．11．1有效性

　　开展了［123I］ioflupane与人DaT的体外结合实验，对脑内其他靶点的(5-羟色胺转运蛋白、去甲肾上腺素转运蛋白)的体外选择性，大鼠、猴的体内脑部成像实验，还考察了［123 I］ioflupane体内成像信号与离体病理学数据间的相关性及［123I］ioflupane对不同治疗方案的反应性。此外，在帕金森病大鼠模型中，评价了ioflupane对帕金森病治疗药物疗效的潜在影响，以及帕金森病治疗药物对［123I］ioflupane与DaT结合的影响。

　　2．11．2药动学

　　开展了［123I］ioflupane大鼠、猴分布(包括脑分布)、代谢、排泄实验，还考察了代谢产物是否在脑内分布以评估是否会影响显像。

　　2．11．3安全性

　　开展了［123I］ioflupane的大鼠中枢神经系统安全药理学实验，可见与药理学作用放大有关的多动、刻板症状。开展了ioflupane的hEＲG实验，大鼠中枢神经系统安全药理学实验，犬心血管系统及呼吸系统安全药理学实验，大鼠、兔、犬、猴单次给药毒性实验，大鼠、兔、犬2周重复给药毒性实验，标准组合遗传毒性实验，血管及血管周围刺激性实验。

　　2．12 iobenguane I123 injection(AdreView)［23－24］

　　AdreView是Ge Hlthcare Inc公司开发的SPECT显像剂，于2008年9月获FDA批准上市，适应证包括:①作为原发性或转移性嗜络细胞瘤或神经母细胞瘤诊断的辅助工具。②评估充血性心力衰竭患者心肌的交感神经支配情况，心脏/纵膈的放射性摄取比值(H/M)≥1.6有助于确定1年和2年死亡率风险较低的患者。药理活性分子［123 I］iobenguane与降压药胍乙啶、神经递质去甲肾上腺素(NE)的结构相似，给药后可聚集在肾上腺能神经支配的组织中(如肾上腺髓质、唾液腺、心脏、肝脏、脾脏、肺脏、源自神经嵴的肿瘤)。制剂中含有74 MBq·mL－1的［123I］iobenguane磺酸盐。AdreView与同类已上市产品iobenguane I131sulfate injection(CIS-US)结构相似，不同之处包括放射性核素(123 I vs 131I)、辐射类型(γ射线vsβ射线)、给药剂量(117μg·kg－1 vs 69μg·kg－1)、半衰期(13．2 h vs 8．04 d)、器官吸收剂量;FDA认为这2种放射性核素同位素化学性质相同，因此具有相同的药物代谢和分布特征。

　　2．12．1有效性

　　主要为iobenguane已有的药理作用信息以及123I和131I标记的iobenguane的人体肿瘤显像研究资料。

　　2．12．2药动学

　　参考［131 I］iobenguane的药动学及分布特征。

　　2．12．3安全性

　　开展了iobenguane磺酸盐的hEＲG实验、标准组合遗传毒性实验，评估了杂质苯甲醇的安全性风险，基于人体数据对比了AdreView和CISUS的辐射内照射吸收剂量。

　　2．13 ammonia N13 injection［25－26］

　　ammonia N13 injection是Feinstein Institute forMedicalＲesearch公司开发的PET心肌显像剂，于2007年8月获FDA批准上市，用于评估疑似或已知冠心病患者的心肌灌注情况。制剂中含有0.138～1.387 MBq·mL－1的［13N］氨。［13N］氨是氨的放射性标记类似物，静脉内给药后分布到体内所有器官，在心肌细胞中代谢为［13N］谷氨酰胺并保留在细胞中。

　　ammonia N13 injection在美国申请上市时未提交药理毒理研究资料，此前，已在临床上广泛应用。FDA在2000年对其药理毒理学、临床药理学、生物药剂学、临床及统计学信息(文献资料)进行了整体评价，认为对于拟定适应证是安全有效的。由于FDA网站提供的扫描版审评资料模糊，无法获得FDA在2000年详细评价信息。