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药物合成中的利器_连续流反应器
来源:英格尔医药 发布时间:2021-09-06
随着人类社会的不断发展和进步,对绿色、环保、节能、可持续提出了更高的要求,顺应可持续发展和环境友好的需求,产生了一种新技术——“连续流技术”,它是二十一世纪化学工程学科发展的重要方向之一[1],连续流反应器作为连续流技术的核心已经成为研究的热点之一,这是一种全新的过程强化技术,许多化学反应在连续流反应器中变得更经济、更高效、更安全、更环保[2]。
能够实现连续操作模式的代表性设备有微通道反应器和管式反应器,它们可以实现连续流反应,在连续流反应过程中正得到广泛地关注和深入地研究[3]。
1微反应器的应用
1.1微反应器简介
微反应器,即微通道反应器,是利用精密加工技术制造的特征尺寸在10到300微米(或者1000微米)之间的微型反应器,微反应器的“微”表示工艺流体的通道在微米级别,而不是指微反应设备的外形尺寸小或产品的产量小。微反应器中可以包含有成百万上千万的微型通道,因此也实现很高的产量。
一、传热效果
硝化反应为典型的放热反应,在传统反应器中存在着放热量大,反应不可控等一系列的问题。Ducrytw分别在微反应器中和反应釜中进行了苯酚的硝化反应。
二、传质效果
气液两相反应的速度关键取决于气体和液体的接触面积,接触面积越大,反应越快,反之亦然.实验室中,为提高气液两相反应速度,往往只能通过在液体中鼓泡来增加气体和液体的接触面积。微反应器可极大地增加气液两相的接触面积,提高反应速度。当气相流速较低时。气液两相的流型是由交替排列的气泡和液膜形成的气泡流或活塞流,气泡直径与微通道直径相当,在气泡和通道管壁之间有一薄层液膜将他们分开,而气泡之间则有更厚的液膜将它们分开。当气体流速较高时会发生环状流,它的最主要的特征是气体在通道中也流动而气体四周环绕着-层很薄的液膜,即气体在由液体形成的中空通道内流动。因此气液反应时调节气液流速可以有效改善反应效果。Buchwald将氨气还原硝基化合物引入微反应器中,直接将氨气与反应物混合,通过严格控制反应中氨气的量使反应物被还原,取得了很好的效果。
三、安全性
由于微反应器的反应体积小,传质传热速率快,能及时移走强放热化学反应产生的大量热量。微反应器微米级的通道尺寸小于火焰传播临界直径,因而微反应能有效地抑制气相自由基支链爆炸反应。最近的研究表明,对于反应物或总价产物有毒有害的化学反化,由于微反应器数量众多,即使发生泄漏也只是少部分微反应器,而单个微反应器的体积非常小,泄漏量非常小,不会对周围环境和人体健康造成危害。例如Prakash等研究了腈和叠氮化钠合成四氮唑的反应,这个反应会产生一种剧毒化含物叠氮酸。在微反应条件下可有效处理产生的叠氮酸,避免叠氮酸的积累,提高可反应的安全性。
四、放大效应小
在传统的有机合成中,一种化学品在实验室阶段的合成路线成熟之后并不能直接入到大规模的生产中,需要经过较长时间的中试环节,该过程周期长,最终放大到生产还需继续做参数的优化,这给化工生产带来成本的提高。使用微反应器进行有机合成恰恰能避免这一环节。在其他条件不变的前提下,通常在微反应器中进行的反应起关键作用的变量是保留时间。
五、适合的反应类型
相对于传统反应釜而言,微通道反应的优势很明显,但是,微通道反应器的适用反应类型有限,不能解决化学反应的所有问题,因此,需要对适合的反应类型有正确的认识。
(1)放热剧烈的反应
例如硝化反应,常规反应器一般采用滴加的方式,即便是这样的操作在滴加的瞬间也会局部过热而产生副产物,微反应器由于采用双面换热的方式,比表面积为传统反应釜的100~200倍,因此换热面积也为传统的100~200倍,实验反应温度的精确控制。
(2)反应物或产物不稳定的反应
例如丁基锂或者LDA的反应,反应结束后需要立刻淬灭否则会有副产物产生,在传统的反应器中存在着返混的现象,由于微反是平推流的反应器,不存在返混,可以有效的避免副产物的生成。
(3)反应配比要求很严的快速反应
一些反应对反应的配比要求很严格,如一些单取代反应,若过量一点就会有二取代或者三取代产物生成。微反应系统可以瞬间达到均匀混合,避免了局部过量,使副产物降到最低。
(4)危险化学以及高温高压的反应
例如加氢、氟化等反应,属于危险化学的反应,国家安监局也提出了相关规定:对于反应工艺危险度为4级和5级的工艺过程,尤其是风险高但必须实施产业化的项目,要努力优先开展工艺优化或改变工艺方法降低风险,例如通过微反应、连续流完成反应。
英格尔医药面对日趋减少的能源和原料、快速变化的市场需求、产品生命周期大大缩短等问题,需要我们提高工艺技术的效率、增加工艺技术的灵活性、缩短研发周期,抢占市场先机,在这种需求下,以连续流反应器为核心的连续流技术应运而生,成为解决这一系列问题的有效方法之一,并将致力于连续、安全、经济的绿色化工行业获得长足发展。
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