药物中的杂质可能来源于药物生产以及销售等各个环节。根据ICH指导原则可将药物杂质分为有机杂质、无机杂质、残留溶剂以及其他杂质。本文主要针对有机杂质进行探讨。

　　对药物杂质研究时引入“质量源于设计(Quality byDesign，QbD)”的理念，可在药物生产之前根据具体工艺的合成机制、起始物料及各中间体的基本结构，初步勾画出产品的杂质谱。

　　杂质来源分析是制定药物杂质控制策略的基础，尤其是在对毒性杂质来源分析时，应分析所有合成和生产工艺中的试剂、中间体、副产物，推测可能产生的潜在杂质以及分析实际存在的杂质。在原料药合成结束后，药物的活性化合物虽然经过毒性分析已不含有“警示结构”(alerting structure)，但是在生产过程中使用到含有警示结构的化合物则还需考虑其遗传毒性。

　　在药物研发过程中，药物杂质的分析是关键。因此，在杂质研究中清晰的杂质结构研思路以及合适的杂质分析技术可极大地缩短杂质研究时间，推动着药物研究的快速发展。

　　杂质的前处理是伴随着药物活性成分前处理而存在的，然而药物中杂质的含量低且其结构与主成分差异较大，因此常规药物活性成分的前处理和检测方法(如初始流动相溶解后直接进行HPLC-UV分析)并不一定适用于药物杂质，应针对不同的样品选择不同的前处理技术。

　　检测灵敏度低的样品

　　对检测灵敏度低的样品通常使用衍生化的前处理方式，比如引入生色团产生紫外响应，或增加易离子化基团增加离子化效率等。

　　虽然常规衍生化方式能够满足日常检测的需求，但是为了实现对低浓度的基因杂质进行快速筛选和定量，可对传统的衍生化试剂进行改变以增加其专属性和灵敏度，也可使用气-固衍生化来弥补液-固衍生化的不足。

　　低浓度的杂质

　　低浓度杂质前处理方法的选择根据其杂质类型所决定，如降解产物利用强制降解等方法提高降解物的浓度等，但是常规的降解方法往往会引入其他杂质，因而会干扰特殊杂质的杂质谱研究，为了得到单一的杂质研究机制，Ueya-ma等提出了一种新型的固体药物氧化降解平台，该平台排除了常见氧化方式(例如H2O2主导)引起的水解、溶剂解或热效应等，可用于氧化降解机制的特异性研究。

　　易污染仪器的样品

　　不同仪器有不同的使用条件，因此对复杂样品进行前处理工作能够延长仪器的使用寿命，例如质谱检测器不能使用含有非挥发性盐的流动相，因此在建立液质联用条件时可利用二维液相色谱技术在第一维将各峰进行分离并将样品保留至样品环中，第二维液相使用质谱可接受的流动相以及脱盐柱来洗脱样品环中的样品从而实现了被分析物“脱盐”来保护质谱。

　　杂质分离技术

　　杂质在药物中含量较低，利用直接测定法无法实现杂质的定性定量分析。因此，应对杂质进行分离以获取杂质的单一成分，从而实现对杂质的检测。近年来，液相色谱技术以及超临界流体技术发展较为迅速。

　　杂质研究在药物研发过程中占有及其重要的地位，不仅影响着新药上市的速度，更影人类用药安全。随着分析技术的不断发展，杂质研究的策略已经变得愈发多样化。随着检测器分辨率以及灵敏度的提高，杂质定量实现了由微量到痕量的飞跃，杂质的定性工作也实现了由离线到在线检测的转变。然而，新药研发速度的加快，生物药物的不断涌现以及快速定性定量分析的要求，将给研究人员带来极大的挑战。