国际人用药物注册技术协调会议（ICH）Q3D元素杂质指南对元素杂质的分类、制剂日允许暴露量与浓度限度之间的转换等做了详细阐述，有利于帮助药企通过风险评估来决定对哪些元素进行额外控制，为药品制订合理的元素限度。2017年6月中国获得批准正式加入ICH，这意味着中国的药品监管也将逐步转化和实施国际ICH的标准和指南，同时提高了我国各类化学药品申报的标准。《中国药典》2020版通则增修自2018年8月起已经发布了十五批修订公示，2018年12月28日发布的第三批公示包含了元素杂质限度和测定指导原则（第一次征求意见稿），表明我国也将开始实施药品中元素杂质控制。

　　近年来发展迅速的电感耦合等离子体质谱分析技术（ICP-MS）是元素分析领域非常先进的技术，既可以定量测定元素含量，也可以定性分析元素种类，具有极低的检出限，其可检测的浓度能低至ng·kg-1级，较高的灵敏度和精密度、线性范围宽、抗干扰能力强，并且能提供精确的同位素信息的分析特征等优点，已经广泛应用于药品行业中元素杂质控制。

　　方法学验证是对测定方法的评价，是建立新方法的研究内容和依据。在药品研发过程中需要根据产品的需求不断调整和优化检测方法，并做出完整的方法学验证，证明该方法可以用于药品的质量控制。本研究结合现行版的美国药典、欧洲药典、《中国药典》相关通则及相关文献，探讨并总结相对全面、科学的ICP-MS分析药品中元素杂质的方法要求。

　　分别从系统适用性、线性与范围、专属性、检测线与定量限、准确度、精密度等方法要求对ICP-MS分析药品中元素杂质方法进行讨论，供行业内参考。

　　1、系统适用性

　　EP<2.2.58>提出了对ICP-MS仪器分析较全面的系统适用性要求，包括仪器调谐要求及序列运行稳定性要求。仪器调谐要求包括仪器分辨率及质量轴的调谐，并明确了调谐后灵敏度、双电核、氧化物的要求。序列运行稳定性要求通过在样品序列的最后运行标准品来检查长期稳定性，控制锥体上的盐沉积物是否在整个运行期间降低了信号。USP<233>提出比较样品序列运行过程中分析样品测定前后150%限度浓度对照品结果，测定元素杂质信号的漂移，以控制整个运行期间系统的稳定性。根据各国药典的要求，总结ICP-MS元素杂质分析方法较全面的系统适用性要求为仪器开机后用调谐液调谐，配置好仪器参数，记录仪器性能需符合药典要求，样品序列运行过程中分别取150%限度浓度对照品溶液进样分析，信号漂移不得超过20%。

　　2、专属性

　　USP<730>、USP<233>、EP<2.4.20>规定分析方法应当能够明确检测每个目标元素，共存的其他成分不干扰检测，例如其他目标元素、基质成分等。上述药典均未明确ICP-MS元素杂质分析方法专属性的具体做法。

　　3、线性与范围

　　结合各国药典要求，对于低浓度，特别是微量元素分析，并且浓度范围不大，检测器响应可靠，背景干扰较小，一般有3个浓度点（包括2点标准溶液及空白）即可。对于平时测量的样品浓度范围较宽，并且检测器响应不完全是一次曲线（直线）的，可以采用二次曲线或不分段校正方式，以减少数据偏差，数据点可以选择4~6个。范围应包括样品的最高、最低浓度且具满足精密度、准确度、线性的要求，可以设计为等比或等差浓度点。标准曲线应该采用合适的统计学方法，例如最小二乘回归，各国药典要求均为线性相关系数应大于0.99。USP<730>对标准溶液的稳定性做出了要求，用于微量分析的标准溶液的有效期是有期限的。一般取决于浓度、存储容器的类型、存储条件。由于这些原因，浓度小于10ppm(W/V)的标准溶液应保留不得过24小时，除非另有验证数据证明其稳定性。