2017年底国家局公布的《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)》对注射剂的研究提出了一个新的要求，即“根据溶液的特点进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究”。这个要求在以往并未出现过，不仅我们没弄明白，美国也没有明确的指导原则。2017年，美国药典论坛中发布了USP通则的两个草案：665 Polymeric Components and Systems Used in the Manufacturing of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Drug Products(药品和生物药品生产中所用的聚合部件及系统)以及1665 Plastic Components and Systems Used to Manufacture Pharmaceutical Drug Products(药品生产所用的塑料部件和系统)。

　　1. 首先对药液和硅胶管的接触风险做一个风险评估矩阵

　　药液与灌装用硅胶管相容性的风险评估主要考虑四个维度。这些维度影响聚合物组分被浸出到药液中的风险程度。这四个维度包括：

　　1. 接触时间

　　2. 接触温度

　　3. 药液的化学成分

　　4. 硅胶管材质活性

　　矩阵分别考虑每个维度，并分配与每个维度相关的风险级别。

　　2. 再用下表将风险数值水平和表征水平建立联系

　　【1】如果得分为2级的维度为接触温度、溶剂性质或接触时间，则为Level C，否则是Level B。

　　【2】如果其中一个得分为1级的维度为材质活性，则为Level A，否则是Level B。

　　【3】如果其中一个得分为1级的维度为材质活性，则为Level A，否则是Level B。

　　在这3种情况下，接触温度、溶剂性质或接触时间等维度的影响比材质活性更大。

　　按照要求，不同的表征水平对应的研究内容如下：

　　Level A=基础评估

　　基础评估要做的内容包括：成分、理化特性、生物反应性试验(符合Vitro 〈87〉要求)、添加剂(适当参考食品接触物质中使用的21 CFR间接食品添加剂)、可萃取的金属含量。

　　Level B=扩展基础评估

　　基础评估要做的内容包括：成分、理化特性、生物反应性试验(符合塑料VI级要求)、添加剂(通过适当的测试)、可萃取的金属含量。

　　可见与基础评估相比，要做的内容一样，但是要做的内容提高了。

　　Level C=全面测试(浸出物数据)

　　这个档位就是全面的提取浸出试验了。草案给出了比较详尽的技术指导原则，内容大概和包材的提取浸出试验类似。但与包材相容性试验相比，试验方案如何确认尚存在争议。如使用多少体积的药液与硅胶管进行接触，药液体积过大可能造成浸出物被稀释，假阴性的结果;药液体积过小又与实际生产情况脱节。

　　总结

　　纵观整个草案，硅胶管的相容性试验并不是非做不可。在大多数情况下，只要不是非常极端的药液，进行硅胶管的基础评估或扩展基础评估即可。对国内企业来说，最好选用进口的、有保证的大企业的管材。这样一方面容易获得相应的数据，便于申报注册，更重要的是确保产品的质量不出问题。毕竟灌装用硅胶管并不像滤芯，需要经常更换，适当提高成本还是非常值得的。