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硅胶管相容性试验

来源:英格尔医药 发布时间:2022-08-24

  2017年底国家局公布的《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)》对注射剂的研究提出了一个新的要求,即“根据溶液的特点进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究”。这个要求在以往并未出现过,不仅我们没弄明白,美国也没有明确的指导原则。2017年,美国药典论坛中发布了USP通则的两个草案:665 Polymeric Components and Systems Used in the Manufacturing of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Drug Products(药品和生物药品生产中所用的聚合部件及系统)以及1665 Plastic Components and Systems Used to Manufacture Pharmaceutical Drug Products(药品生产所用的塑料部件和系统)。

  1. 首先对药液和硅胶管的接触风险做一个风险评估矩阵

  药液与灌装用硅胶管相容性的风险评估主要考虑四个维度。这些维度影响聚合物组分被浸出到药液中的风险程度。这四个维度包括:

  1. 接触时间

  2. 接触温度

  3. 药液的化学成分

  4. 硅胶管材质活性

  矩阵分别考虑每个维度,并分配与每个维度相关的风险级别。


硅胶管相容性试验


  2. 再用下表将风险数值水平和表征水平建立联系

  【1】如果得分为2级的维度为接触温度、溶剂性质或接触时间,则为Level C,否则是Level B。

  【2】如果其中一个得分为1级的维度为材质活性,则为Level A,否则是Level B。

  【3】如果其中一个得分为1级的维度为材质活性,则为Level A,否则是Level B。

  在这3种情况下,接触温度、溶剂性质或接触时间等维度的影响比材质活性更大。

  按照要求,不同的表征水平对应的研究内容如下:

  Level A=基础评估

  基础评估要做的内容包括:成分、理化特性、生物反应性试验(符合Vitro 〈87〉要求)、添加剂(适当参考食品接触物质中使用的21 CFR间接食品添加剂)、可萃取的金属含量。

  Level B=扩展基础评估

  基础评估要做的内容包括:成分、理化特性、生物反应性试验(符合塑料VI级要求)、添加剂(通过适当的测试)、可萃取的金属含量。

  可见与基础评估相比,要做的内容一样,但是要做的内容提高了。

  Level C=全面测试(浸出物数据)

  这个档位就是全面的提取浸出试验了。草案给出了比较详尽的技术指导原则,内容大概和包材的提取浸出试验类似。但与包材相容性试验相比,试验方案如何确认尚存在争议。如使用多少体积的药液与硅胶管进行接触,药液体积过大可能造成浸出物被稀释,假阴性的结果;药液体积过小又与实际生产情况脱节。

  总结

  纵观整个草案,硅胶管的相容性试验并不是非做不可。在大多数情况下,只要不是非常极端的药液,进行硅胶管的基础评估或扩展基础评估即可。对国内企业来说,最好选用进口的、有保证的大企业的管材。这样一方面容易获得相应的数据,便于申报注册,更重要的是确保产品的质量不出问题。毕竟灌装用硅胶管并不像滤芯,需要经常更换,适当提高成本还是非常值得的。


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