药物制剂是由活性药物成分和辅料组成的，合适的辅料对于制剂产品的最终质量至关重要。在进行药物制剂的处方设计时，辅料的筛选不仅要考虑剂型因素、辅料本身的功能，也必须考虑药物与辅料之间的相互作用。近年来，随着研究的不断深入，除了在普通制剂的相容性研究中发现了一些新的药物与辅料之间的相互作用外，研究者对辅料与辅料之间以及载体制剂(药物与辅料可形成固体分散体、包合物、复合物等载体给药系统，而利用药物载体所制备的制剂即为载体制剂)中药物、辅料与载体之间的相互作用，包括相关的分析技术也有了很多新的认识。由于辅料与药物或药物与载体之间的相互作用有利有弊，它可能提高药物的溶解度和生物利用度、减轻药物的不良反应，也可能起负面作用，导致药物及载体的降解或解离，使临床疗效降低、安全性风险增大。

　　因此，在药物制剂的研发过程中，充分而可靠的相互作用研究不但可为制剂的处方筛选及剂型设计提供依据，也可为制剂产品的升级换代提供研究思路。本文从药物与辅料相互作用的研究方法，药物与辅料在普通制剂、载体制剂中的相互作用，辅料与辅料在药物制剂中的相互作用等四方面，对近年发表的相关研究进展进行综述。


　　药物与辅料相互作用的研究方法

　　药物与辅料相互作用的研究方法包括热分析法、光谱分析法、高效液相色谱(HPLC)法、粉末X射线衍射法(PXRD)、紫外成像技术等。以下简要概述各方法的检测指标和应用。

　　1.1热分析法

　　热分析法包括差示扫描量热(DSC)法、差热分析(DTA)法、热重(TG)分析法等。该法无需长时间的样品制备，允许在短时间内进行大量的辅料筛选。其中，DSC法可根据特征熔融峰的移动、消失或焓变(ΔH)来判断药物与辅料之间的相容性问题，应用较为广泛。

　　但热分析法一般将样品暴露在高温条件下，与实际生产情况并不一致。此外，由于大多数有机物的热降解特征较为相似，因此在加热过程中可能会发生相同或相似的热过程，导致样品的热分布峰重叠，从而难以区分。近年研究表明，采用因子分析(factor analysis，FA)法可重新处理DSC、TG法获得的但难以被分辨利用的数据，以提供明确的相容性信息。FA法通过对可观测和观察到的变量进行相关性分类，提取出潜在变量(这些潜在变量并不是直接测量得到的，而是用于表示变量的假设因素)，降低了原始数据集的多维性。FA法可用于涉及几个或数百个变量、测量项目的研究，通过将观测到的变量简化为一个较小的集合，并给出一个基本的概念，使相关解释说明更易被人们理解。例如，ROJEK等利用FA法处理了DSC法检测得到的数据，再用Statistica 10软件对数据进行计算，得到茶碱、微晶纤维素(MCC)及二者混合物组成的矩阵在FA数据中的方差值，并将FA的结果以二维得分散点图的形式可视化地呈现出来：当药物与高药物含量的混合物及药物与辅料(1∶1)混合物形成一簇、辅料与高辅料含量的混合物形成另一簇时，药物与辅料相容；而当药物、辅料和某些混合物为一簇，其余为另一簇时，则药物与辅料不相容。

　　1.2光谱分析法

　　光谱分析法包括傅里叶变换红外光谱(FT-IR)法、拉曼光谱法等，其中FT-IR法应用更广泛。通过对原料药与辅料混合物的FT-IR分析，再根据图谱中特征吸收峰的消失、新峰的出现或峰强度的变化，可判断化合物官能团的变化及新物质的生成情况，从而揭示化合物的相互作用机制，同时还可检测到药物的脱盐、水合物的形成等情况。

　　在光谱分析中，当位于相似光谱区域的各种官能团特征吸收峰重叠时，研究者难以进行光谱数据分析。同热分析法类似，同样可采用FA法解决此类问题。例如，ROJEK等利用FA法处理了FT-IR法获得的检测数据，通过Statistica 10软件对数据进行计算，判断乙酰唑胺与葡甲胺、硬脂酸镁(MS)等辅料之间的相容性。同样，FA的计算结果能可视化地呈现在二维得分散点图中。之后DSC和PXRD的分析数据也验证了FA法处理后得到的结论。

　　1.3 HPLC法

　　HPLC法灵敏度较高，一般是将样品暴露于高温和(或)高湿条件下几周至几个月，定期取样分析，重点考察样品含量、有关物质等指标的变化。例如，CESCHEL等考察了乙酰水杨酸(ASA)与一些常用辅料(如玉米淀粉、MS等)的相容性。将ASA、辅料、ASA与单个辅料(1∶1)的物理混合物、ASA与所有辅料的物理混合物在35、45和55℃下保存2个月；通过HPLC分析表明，当MS存在时，ASA均发生降解，而当MS不存在时，ASA几乎不降解，从而证明ASA与MS不相容。

　　1.4 PXRD法

　　PXRD法可直接分析药物晶型的变化，当药物与辅料混合物的图谱中衍射峰发生变化时，可能表明二者不相容。例如，DRAGAN等通过PXRD法分析了酮洛芬与聚乙二醇(PEG)6000、MS和乳糖一水合物的相容性。结果显示，酮洛芬与这3种辅料的物理混合物衍射图谱中均出现了新的衍射峰，且一些特征峰消失或发生位移，证明酮洛芬与这3种辅料均不相容。另外，PXRD法还可用于估算制剂中晶态或非晶态药物的含量，以了解药物晶型变化对药品质量的影响。例如，SIDDIQUI等利用线性、检测限、定量限等参数验证了PXRD法可用于估算华法林钠(warfarin sodium，WS)制剂中结晶态WS的百分比，并观察到PXRD法测得的WS含量实际值与预测值之间表现出高度的一致性。

　　1.5紫外成像技术

　　一般认为紫外成像是紫外-可见光分光光度法的扩展。商业开发的紫外成像仪，称为表面溶解成像(surface dissolution imaging，SDI)仪，主要应用于研究药物溶出过程中固-液交界处发生的物理变化过程，有助于体外溶出的研究。此外，SDI仪还可用于研究溶剂介导的多态、薄膜涂层、共晶等问题。紫外成像技术可利用分析物的紫外吸收特性，生成空间和时间分辨的吸光度图谱，再根据比尔-朗伯定律转换为分析物浓度图，具有所需样品和溶解介质的用量较少、测量速度快等优点。由于常规的体外溶出研究一般是按照药典规定在专门的溶出仪中进行的，检测的是随时间变化距离制剂表面一定距离的总药物浓度，其所确定的溶出速率可能受药物运输和检测条件等多种因素的影响，而紫外成像技术可将药物的溶解和释放速率同与辅料和剂型相关的物理、结构变化联系起来。因此，在将紫外成像技术用于溶解性研究时，可通过捕获在初始溶解阶段发生的事件来实时观察这些在其他溶解系统中经常被忽略的现象。