遗传毒性杂质(GTIs)，也称为遗传毒性杂质，是指能引起遗传毒性的杂质，包括诱变杂质和其他类型的非诱变杂质。其中，致突变杂质是指在低水平下能直接引起DNA损伤和突变，从而可能致癌的遗传毒性杂质[1]。目前，诱变致癌的机制一般被认为是线性机制。致突变性通常由标准的细菌回复突变试验(Ames试验)确定，而致癌性则由动物致癌性试验结果和人类致癌性相关证据确定。非诱变的遗传毒性杂质不直接作用于DNA，一般会引起染色体畸变，这通常是一种阈值机制，即化合物的剂量与效应的关系并不完全是线性的，只有当浓度达到一定阈值时才会发生相应的毒性效应。阈值机制的存在可能是化合物在接触DNA之前就被降解失活，或者损伤在一定程度上可以得到有效修复[2]。随着科学研究的深入，逐渐发现无论是非致突变性(如苯胺)还是致突变性(如甲磺酸乙酯EMS)致癌物都存在阈值机制。

　　遗传毒性杂质的研究是一门综合性学科，涉及有机化学(产生和消除机制)、生物化学(致突变和致癌机制)、毒理学(体内和体外遗传毒性试验、致突变和致癌数据评价等。)、计算机分子模拟(软件预测)、制药技术(合成路线筛选、遗传毒性杂质的过程控制等。)、分析化学(产品测试)等。因此不属于ICH指南中的Q3系列，而是归入M系列(多学科指南)下。原料药或药品中遗传毒性杂质的风险评估过程也会涉及到上述学科的知识。同样，非临床安全性数据(实验数据、计算机预测数据和相关文献的可靠性评价、AI和PDE计算等。)参与审查过程的监管机构由药理毒理专业进行审查；确定AI或PDE后，由药学专业人员审查通过结合最大日剂量和用药周期、相关分析和检测方法以及过程控制策略确定的限值。

　　遗传毒性杂质的风险评估应考虑产品的不同发展阶段。临床ⅰ期和申报上市的产品在遗传毒性杂质的工艺控制、限量确定和检测方法开发的要求上有所不同，大致可按照以下风险评估流程进行:

　　第一步，列出产品工艺路线中所有可能的杂质，不限于起始原料、中间体、试剂、催化剂、溶剂、可能的反应副产物(尤其是最后一步反应)、降解产物(来自强制降解、长期和加速稳定性试验、制备工艺或原辅材料配伍性试验)等。制剂的代谢物和降解产物需要分别考虑。这些杂质中的大多数也是中间体或原料。在设计原料药的合成路线时，应考虑并尽可能避免可能产生遗传毒性杂质的代谢途径和降解途径。

　　其次，通过数据库/文献检索、QSAR评价、体外遗传毒性试验(通常为细菌回复试验)和体内遗传毒性试验，对上述化合物的遗传毒性结构进行评价。充分利用可靠的文献和软件预测进行评价，尽量减少动物实验。按照标准程序进行的细菌回复突变试验要求每种化合物至少300mg，在该试验中可能难以使用一些难以获得的杂质。基于结构的评价可以有效预测细菌回复试验的结果，即上述可靠的文献检索(致癌和诱变毒理学数据)和QSAR评价。

　　遗传毒性检测方法有很多。根据检测的遗传终点，检测方法可分为三类，即基因突变、染色体畸变和DNA损伤。按测试体系可分为体内测试和体外测试。体外试验通常包括细菌回复试验(即Ames试验，推荐，应包含至少5种菌株组合:TA98、TA100、TA1535、TA1537或TA97或TA97a、TA102或大肠杆菌WP2 uvrA或大肠杆菌WP2 uvrA(pKM101)，除非另有说明，通常为鼠伤寒沙门氏菌)，以及体外中期染色体。体内试验通常包括转基因突变试验、Pig-a试验(外周血)、微核试验(外周血和骨髓)、大鼠肝脏非程序DNA合成(UDS)试验、碱性彗星试验等。